AS MANIFESTAÇÕES RELACIONADAS À REGIÃO ANORRETAL NA ESCLERODERMIA SISTÊMICA: UMA REVISÃO DE LITERATURA

O presente estudo objetiva apresentar uma revisão de literatura narrativa sobre as manifestações relacionadas à região anorretal na ES. Para tanto, explica a patogênese do envolvimento do tratogastrointestina (TGI) na ES e suas manifestações clínicas; explica as manifestações relacionadas à região anorretal na ES; e descreve os diagnóstico e tratamento dos sintomas. Constatou-se que no TGI as manifestações da ES são muito frequentes no intestino delgado, cólon e ânus, sendo que no intestino delgado pode ocorrer pseudo-obstrução intestinal crônica, pneumatose cistoide intestinal, supercrescimento bacteriano do intestino delgado e divertículos jejunais; no cólon, as manifestações mais frequentes são: dismotilidade, telangiectasia e divertículos; e no ânus observa-se impactação fecal, constipação, incontinência fecal e defecação dolorosa.

O tratamento objetiva mitigar os sintomas e a identificação precoce juntamente com o tratamento sintomático dos pacientes é crucial até que abordagens terapêuticas específicas e modificadoras da doença sejam disponibilizadas. Palavras-chave: Esclerodermia sistêmica. Patogênese 08 2. Patogênese do envolvimento do TGI na ES 09 2. Vasculopatia 10 2. Imunidade humoral 10 2. Imunidade mediada por células (IMC) 11 2.  Na esclerodermia sistêmica (ES), há o envolvimento de órgãos internos, a exemplo do trato digestivo, coração, pulmões, rins, entre outros.  O músculo liso mais envolvido na ES é o esôfago e a disfagia e a vasculopatia são os sintomas mais relatados.  No entanto, o esfíncter anal interno também pode ser acometido por degeneração e fibrose causando dismotilidade intestinal. Trata-se de uma doença rara.  Sua prevalência oscila de acordo com a etnia, gênero e área geográfica.

Os pilares do manejo dos sintomas gastrointestinais são otimizar o alívio dos sintomas e monitorar as complicações, em especial a anemia e a má absorção.  A intervenção precoce em pacientes que desenvolvem essas complicações é fundamental para minimizar a progressão da doença e melhorar o prognóstico.  No futuro, estratégias terapêuticas melhoradas devem ser desenvolvidas.   Nesse contexto, pesquisas sobre essa disfunção são relevantes para evitar complicações e minorar os efeitos das manifestações que são incômodas e reduzem não só a expectativa como também a qualidade de vida. Ademais, o manejo atual das manifestações intestinais é em grande parte inadequado. A última está fortemente correlacionada com a ES limitada, embora essas associações não sejam completas.

Patogênese Os mecanismos exatos envolvidos na patogênese da ES não são bem compreendidos.  No entanto, é evidente que as manifestações clínicas e patológicas da doença são o resultado de três processos distintos: 1) lesões vasculares fibroproliferativas de pequenas artérias e arteríolas; 2) fibrose da pele e produção de vários pro-fatores de crescimento fibrótico, como fator de crescimento transformante-β (TGF-β), fator de crescimento do tecido conjuntivo e fator de crescimento semelhante à insulina; e 3) múltiplas alterações da imunidade inata, humoral e celular resultando no acúmulo de linfócitos e macrófagos tecidos afetados e a produção de numerosos autoanticorpos.   Embora o agente etiológico putativo e os mecanismos exatos envolvidos não tenham sido determinados, pesquisas recentes forneceram novas informações sobre os eventos iniciais na patogênese da ES.

 Como resultado desses estudos, tem sido postulado que existe uma sequência de alterações iniciadas por fatores etiológicos desconhecidos em um hospedeiro geneticamente receptivo.  Além disso, proceder-se-á à discussão dos resultados de estudos recentes que identificaram e exploraram caminhos mecanísticos únicos e novos e permitiram postular um novo modelo patogênico para o envolvimento do TGI na ES. Vasculopatia Foi sugerido que a lesão de células endoteliais desempenha um papel crucial na patogênese da ES e resulta no aumento da produção de espécies reativas de oxigênio e liberação de quimiocinas e fatores de crescimento, que levam ao recrutamento de células T e B inflamatórias e macrófagos pró-fibróticos no interstício dos tecidos afetados.  As células inflamatórias ativadas e a hipóxia tecidual resultante de dano vascular estrutural causam liberação adicional de espécies reativas de oxigênio, citocinas e mediadores pró-fibrogênicos que impulsionam o processo da doença.

  Existem evidências de diminuição do fluxo sanguíneo da mucosa no duodeno e no antro gástrico e  apoptose de células endoteliais, infiltrados perivasculares e espessamento da membrana basal em pacientes com ES.  Lesões vasculares, como ectasia vascular do antro gástrico (EVAG) e telangiectasias do trato digestivo, também são representativas da vasculopatia difusa que afeta o TGI.   A ES em geral tem uma predominante polarização do tipo 2 auxiliar (Th2) das células T CD4 +.  A IL-4 faz com que as células CD4 + naïve se diferenciem em células Th2 pela ativação a jusante de STAT6 e GATA3, o que leva a produção adicional de IL-4 e IL-13, as citocinas Th2 clássicas.  A IL-4 em um feedback positivo amplifica sua própria resposta e também regula positivamente a imunidade humoral induzindo a produção de imunoglobulinas e a troca de isotipos.

 A IL-13 juntamente com a IL-6 liberada de várias células são citocinas pró-fibróticas que causam fibrose por efeitos pró-fibróticos diretos, bem como pela ativação do TGF-β. A presença de células CD4 + aumentadas em amostras de biópsia gástrica pode ser responsável pela produção excessiva de autoanticorpos patogênicos e pela extensa fibrose do TGI(23), conforme descrito acima.  Destes miRNAs, os que modulam a sinalização de TGF-β e a expressão de genes relacionados que codificam colágenos, metalopeptidases e integrinas são os mais significativos.  A família miR-29 tem sido extensivamente estudada em relação à ES.  O miR-29, que tem como alvo a expressão do gene do colágeno e regula a fibrose, mostrou ser severamente reduzido nas biópsias de pele da ES e sugeriu-se que níveis reduzidos de miR-29 levam ao aumento da deposição tecidual de colágeno.

Recentemente foi proposto que a disfunção do TGI na ES é um processo faseado que começa com a neuropatia e progride para miopatia, com eventual fibrose.  O dano neuropático inicial leva a uma contração interrompida com amplitude normal na avaliação manométrica, que é seguida por uma redução substancial na amplitude das contrações, significando o desenvolvimento de miopatia.   A patogênese do EVAG e da ectasia vascular no intestino delgado tem sido sugerida como análoga à vasculopatia responsável pelas manifestações cutâneas e outras manifestações vasculares da ES. Manifestações clínicas A esclerose sistêmica é uma doença que não raro leva a óbito e afeta a pele e órgãos internos em graus variáveis.  Muitos fatores, incluindo fatores ambientais, podem levar a distúrbios do sistema imunológico e alterações vasculares.

 É importante perceber que essa doença generalizada não envolve concomitantemente todos os órgãos de um determinado paciente; pode, por exemplo, ser limitado a um ou dois órgãos somente. De uma perspectiva sistemática, pacientes com ES podem ter manifestações vasculares, cutâneas, musculoesqueléticas, pulmonares, cardíacas, renais, endócrinas e gastrointestinais.  As telangiectasias são frequentemente vistas sobre a pele envolvida, bem como na mucosa oral; estes podem causar sangramento excessivo quando traumatizados durante a intubação. As notáveis ​​alterações ósseas observadas na ES são a reabsorção das falanges terminais (Acro-osteólise) associada à calcinose.  Aproximadamente 70% dos pacientes apresentam absorção, que pode ser mínima e envolver apenas uma falange terminal ou ser bruta e envolver várias falanges até falanges proximais.

 Artropatia erosiva com deformidade de “pilões e almofarizes” das articulações interfalângicas distais também pode ser vista. Outras mudanças incluem aumento da deposição intraóssea de cálcio. O ecocardiograma (ECG) de repouso é anormal em aproximadamente 50% dos casos, juntamente com a presença de alterações induzidas pelo frio.  Outros achados incluem arritmias, bloqueio cardíaco parcial ou total e esclerose das artérias coronárias.  Ampliação geral do coração, hipertrofia ventricular esquerda ou um contorno triangular são as anormalidades radiológicas mais frequentemente observadas nos exames de imagem.  A fibrose cardíaca foi demonstrada por exames de ressonância magnética e tomografia computadorizada. O envolvimento renal é encontrado como proteinúria em 36%, hipertensão em 24%, azotemia em 19% e hipertensão maligna em 7% de uma série(39).

 A nutrição parenteral é frequentemente o último recurso em pacientes com desnutrição severa.  Um ensaio de alimentação nasoenteral deve ser realizado para determinar a tolerabilidade e benefício antes de uma gastrostomia endoscópica percutânea ser realizada.  A jejunostomia endoscópica percutânea, que tem o benefício adicional de reduzir o risco de aspiração pulmonar, deve ser considerada em pacientes com gastroparesia grave.  Em pacientes que não podem tolerar este procedimento ou naqueles que têm envolvimento intestinal grave, a nutrição parenteral domiciliar em longo prazo deve ser instituída. AS MANIFESTAÇÕES RELACIONADAS À REGIÃO ANORRETAL NA ESCLERODERMIA SISTÊMICA Como mencionado anteriormente, inflamação, vasculopatia e fibrose são as principais características da ES e resultam em perda de função dos órgãos internos.

 Vários mecanismos impedem o crescimento bacteriano anormal e extenso.  Eles incluem secreção de ácido gástrico, propriedades bacteriostáticas do suco pancreático e bile, a presença de imunoglobulinas secretas (SIgA) nas superfícies mucosas, peristaltismo intestinal vívido e válvula ileocecal (válvula de Bauchin).  O desequilíbrio desses mecanismos de defesa, anormalidades anatômicas ou distúrbios da motilidade intestinal pode levar ao desenvolvimento de SBID. O intestino delgado em pacientes com ES é dilatado e apresenta aumento da rigidez e diminuição da contratilidade muscular.  Os pacientes apresentam uma ampla variedade de sintomas, incluindo náuseas, vômitos, distensão abdominal/dor, diarreia ou sintomas sistêmicos secundários à má absorção.  O uso concomitante de opiáceos na ES tem um efeito aditivo no atraso do trânsito intestinal.

 A estase intestinal devido à dismotilidade predispõe ao SBID que está presente em até 50% dos pacientes com ES.  Os pacientes apresentam esteatorreia, perda de peso e deficiências nutricionais e vitamínicas.   A PCI, que é a presença de cistos aéreos nas mucosas é um diagnóstico radiográfico raro, caracterizado por cistos radiolucentes dentro da parede do intestino delgado, causados ​​pela presença de ar na submucosa ou subserosa.  A motilidade intestinal prejudicada leva ao supercrescimento bacteriano, danos isquêmicos e atrofia da mucosa, contribuindo para sua patogênese.  A dismotilidade, a telangiectasia e os divertículos são as marcas do envolvimento colônico na ES.  Embora o envolvimento colônico seja frequentemente assintomático, ele pode se manifestar clinicamente com distensão abdominal, diarreia ou constipação crônica.

Inicialmente, a dismotilidade leva à constipação que pode ser grave o suficiente para causar impactação fecal ou mesmo perfuração do intestino grosso que requer tratamento cirúrgico.   Em casos raros, os sintomas de constipação podem se desenvolver a partir de obstruções mecânicas.  Os pacientes podem relatar uma variedade de sintomas que atribuem à constipação, incluindo evacuações infrequentes, fezes endurecidas, esforço, sensação de evacuação incompleta, inchaço, distensão, desconforto ou necessidade de manobras manuais.   Foi observado também degeneração nervosa na mucosa retal de pacientes com ES com esclerose sistêmica. Além disso, a deposição de mau colágeno quebra as conexões das fibras neurais e leva à neuropatia. Semelhante às alterações manométricas no esôfago, anormalidades manométricas anorretais na ES podem aparecer muito antes do desenvolvimento dos sintomas clínicos.

  4 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Apresentadas as principais manifestações anorretais da ES, passa-se a revisar como é feito o diagnóstico e o tratamento destes eventos. Diagnóstico O diagnóstico de pseudo-obstrução do intestino delgado é confirmado por imagem transversal que mostra pequena dilatação intestinal na ausência de um ponto de transição que indique uma obstrução mecânica.  O GHBT apresentou sensibilidade mais baixa que a aspiração e cultura duodenal, enquanto sua especificidade mostrou-se boa.  Considerando a simplicidade, os baixos custos, o fácil acesso e a não invasividade deste método, o teste de respiração com hidrogênio deve ser usado como um teste de diagnóstico de primeira linha. Substratos mais comumente usados ​​em testes de respiração são glicose e lactulose.

 Os testes de respiração usam a habilidade particular das bactérias localizadas no intestino delgado para metabolizar os carboidratos em hidrogênio e metano.  Esses gases são absorvidos na parede intestinal e transportados para os pulmões, onde são eventualmente excretados pelo paciente, o que permite sua detecção no ar exalado. A PCI pode ser detectada por meio de diversas modalidades de imagens radiográficas, como radiografias simples, estudos fazendo uso de contraste, tomografia computadorizada, ultrassonografia e ressonância magnética.  Entre estes, a tomografia computadorizada é a melhor modalidade diagnóstica, com melhor sensibilidade se comparadas às radiografias simples ou ultrassonográficas.  Em situações clínicas reais, a tomografia computadorizada deve seguir uma radiografia simples com achados sugestivos, como bolhas de ar circulares ou lineares radiolúcidas na parede do intestino com ou sem ar livre subdiafragmático.

 Além disso, uma tomografia computadorizada pode fornecer informações adicionais que podem sugerir a existência de outras causas de PCI, a exemplo de volvo intestinal, necrose ou perfuração. No cenário apropriado, os pacientes com ES com sintomas do trato inferior devem ser avaliados com colonoscopia, incluindo aqueles com necessidade de triagem para câncer colorretal: idade superior a 50 anos ou histórico familiar, sangramento retal, anemia, dor e/ou diarreia. Após um reumatologista confirmar o diagnóstico de ES, o paciente deve ser encaminhado a um gastroenterologista, mesmo que os sintomas gastrointestinais estejam ausentes.   A consulta com um cirurgião oral deve ser obtida também.  Pacientes com sintomas gastrointestinais devem passar por uma triagem anual para detectar desnutrição.  Achados radiológicos, sorológicos, endoscópicos e manométricos típicos ajudam no estabelecimento de um diagnóstico e na detecção de complicações.

 Os efeitos adversos relacionados ao uso prolongado de Inibidores da Bomba de Prótons devem ser monitorados de perto.  Mais comuns são pequenas crises de inchaço, distensão abdominal, diarreia e/ou constipação.  A diarreia grave secundária a supercrescimento bacteriano e má absorção são observadas em um pequeno subconjunto de pacientes e geralmente na etapa tardia da doença. A incontinência de fezes não é incomum resultante da não-aderência intestinal e disfunção dos esfíncteres retais.  A base do tratamento da doença do intestino grosso é a definição de estratégias para evitar um ciclo de constipação-diarreia (por exemplo, dieta à base de fibras, uso periódico de polietilenoglicol e probióticos) e o uso de antibióticos cíclicos.

  A manifestação grave de dismotilidade colônica, a pseudo-obstrução colônica aguda é um problema médico urgente que requer cuidados hospitalares.  Por exemplo, narcóticos e bloqueadores dos canais de cálcio usados ​​em pacientes com ES são conhecidos por contribuir para a constipação. Os tratamentos iniciais para a constipação na ES são semelhantes aos recomendados para a população geral.  A suplementação com fibras é a primeira opção razoável em casos de constipações intestinais leves, embora o inchaço resultante e a flatulência possam não ser bem tolerados.  Em casos mais graves, a fibra suplementar deve ser evitada.  Amaciadores de fezes, incluindo polietilenoglicol e lactulose podem ser prescritos para promover as fezes moles.  Os efeitos benéficos das ervas, prebióticos e probióticos também são sugeridos.

 No entanto, não há dados sobre o uso dessa terapia na ES. A nutrição parenteral total pode ser necessária para pacientes com doença intestinal grave relacionada à esclerodermia que não responderam a outras terapias médicas. O tratamento da PCI deve basear-se nos sintomas.  Em outras palavras, pacientes com PCI assintomática não necessitam de tratamento.  A intervenção cirúrgica também pode ser necessária em casos complicados por prolapso retal. CONSIDERAÇÕES FINAIS Além da pele, a ES também afeta os pulmões, coração, rins, sistema vascular, músculo-esquelético, e mais comumente envolve o TGI estando associada à morbidade e mortalidade. Neste estudo constatou-se que no TGI as manifestações da ES são muito frequentes no intestino delgado, cólon e ânus.

No intestino delgado pode ocorrer pseudo-obstrução intestinal crônica, pneumatose cistoide intestinal, supercrescimento bacteriano do intestino delgado e divertículos jejunais. No que tange ao cólon, as manifestações mais frequentes são: dismotilidade, telangiectasia e divertículos. Pinto RA, Corrêa Neto IJF, Nahas SC, Bustamante Lopes LA, Sobrado Junior CW, Cecconello I. Functional and anatomical analysis of the anorectum of female scleroderma patients at a center for pelvic floor disorders. Arq Gastroenterol. Badri T, Hariz A. Scleroderma. Rheumatology (Sunnyvale). pii: 235. Galandiuk S, Roth LA, Greene QJ. Anal incontinence-sphincter ani repair: indications, techniques, outcome. Langenbecks Arch Surg. Pathogenesis of Systemic Sclerosis.  Front Immunol. Denton CP. Advances in pathogenesis and treatment of systemic sclerosis.  Clin Med (Lond) 2016;16(1):55–60. Bacher A, Mittoo S, Hudson M, Tatibouet S, Baron M Canadian Scleroderma Research G.

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