FALÊNCIA HEPÁTICA AGUDA MEDICAMENTOSA HEPATOTOXICIDADE INDUZIDA PELO USO DO ACETAMINOFENO

É um medicamento isento de prescrição (MIP) devido a isso, pode ser encontrado nas farmácias sem receita médica, e encontra-se na lista da RENAME (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais), que elege quais são os medicamentos necessários para atender aos principais problemas de saúde da população. Por ser um fármaco de fácil acesso, a população acaba exagerando no uso do fármaco, podendo ocasionar uma hepatotoxicidade e evoluir para uma insuficiência hepática medicamentosa. É o principal medicamento associado à falência hepática a ao alto índice de mortes nos últimos anos e mesmo assim é vendido sem prescrição médica, apenas com a advertência para o uso excessivo e contínuo. Objetivo: informar sobre os efeitos nocivos à saúde, devido ao uso indiscriminado do acetaminofeno.

Metodologia: Este trabalho foi realizado através de uma revisão integrativa de literatura. The search for the articles was carried out in the databases of Scielo, PubMed and Google academic, with the publication time of the articles limited in a period of ten years. Conclusion: Acetaminophen can cause liver damage in cases of overdose, due to its highly reactive metabolite capable of causing changes in enzyme systems and metabolic structural breakdown. Thus, the importance of informing the population not only about the harmful effects of acetaminophen in cases of overdose, but also about the importance of not exceeding the therapeutic doses of drugs, so that there is always a rational and safe use of the drugs. themselves. Keywords: acetaminophen, adverse events, toxicity, hepatic drug failure, treatment. FALÊNCIA HEPÁTICA MEDICAMENTOSA 17 6.

ACETAMINOFENO 18 6. Mecanismo de ação do acetaminofeno 19 6. Fatores que predispõem á hepatotoxicidade pelo paracetamol 22 6. Manifestações clínicas 22 7. A utilização deste medicamento por idosos, alcoólatras e até mesmo os que consumiam em grandes quantidades, com intenção suicida, seriam situações apontadas como de alto risco para precipitação de FHA. Outro fato é que esse medicamento pode ser vendido em qualquer quantidade para um mesmo paciente, o que é situação de gravidade para pessoas que tomam medicações com intenções suicidas. No Brasil ocorre panorama que merece precaução, devido a uma lista de medicamentos genéricos, muitos deles sem prescrição médica, que é disponibilizada gratuitamente ou com grandes descontos à população, através do programa oficial Farmácia Popular. A recente medida do órgão oficial brasileiro permite que todas as farmácias comercializem medicamentos que não necessitam de receita médica em gôndolas fora do balcão de medicamentos e sem limite de quantidade.

Como atenuante, obriga farmácias a fixarem cartazes com as seguintes informações: "Medicamentos podem causar efeitos indesejados. Na lista de medicamentos lançados que merecem mais atenção e cuidados, encontram-se alguns fitoterápicos usados para emagrecer e o paracetamol. Autor/ ano Objetivo País Design da pesquisa Método de análise de dados/coleta de dados Resultados Sebben 2010 Propor um método analítico para quantificação sérica do paracetamol  Brasil Randomizado,Quantitativo Analítico O método desenvolvido demonstrou possuir todos os parâmetros necessários para ser aplicado na quantificação de paracetamol em amostras de plasma ou soro humano para análise de emergência. Além disso, é uma técnica simples, de rápida execução e baixo custo. Mazaleu kaya 2015 Mecanismo de Ação USA Narrativa Descritivo Até o momento, nossa compreensão do papel dos polimorfismos genéticos no metabolismo e na toxicidade do paracetamol é bastante limitada e foi estudada principalmente para UGT.

Jozeiak, Nowak, 2014 Mecanismo de Ação e racionalidade do uso do paracetamol Polônia Narrativa Descritivo A monoterapia com paracetamol é eficaz, bem tolerada pela maioria dos pacientes e segura, desde que o medicamento seja administrado em doses terapêuticas. Autor/ ano Objetivo País Desing de pesquisa Método de análise de dados/coleta de dados Resultados Rumack Bateman, 2012 Aborda as razões para isso e o contexto para a escolha da dose de acetilcisteína utilizada nos regimes de dosagem oral e IV USA Revisão retrospectiva Narrativa O potencial para medições de outros marcadores para melhorar a seleção do tratamento é o assunto de pesquisas adicionais Ibster et al. Determinar a frequência das reações adversas com um protocolo de infusão de 2 fases modificado com uma infusão inicial mais longa USA Prospectivo observacional Narrativa/Descritiva O protocolo de infusão de acetilcisteína de duas fases resulta em menos reações em pacientes com concentrações tóxicas de paracetamol, mas não é justificado em pacientes com concentrações de paracetamol de baixo risco.

McGill,Jaeschke, 2013 Demonstrar os avanços em relação à hepatotoxicidade e diagnose USA Revisão Narrativa Narrativo É importante ressaltar que os adutos de proteína também podem ser detectados no soro e a medição desses adutos de soro pode se tornar uma adição importante à caixa de ferramentas de diagnóstico do médico em um futuro próximo. Clark, 2012 Espanha Revisão Narrativa Narrativo Uma abordagem multidisciplinar com o apoio de Psiquiatria, Unidade de Terapia Intensiva e Gastroenterologia e Departamento Digestivo serão necessários, especialmente em o caso de tentativa de autólise e insuficiência hepática grave. Fonte: Autor, 2020 Autor/ ano Objetivo País Desing de pesquisa Método de análise de dados/coleta de dados Resultados Jaerschke MC Gill, 2015 Analisar os mecanismos de hepatotoxicidade do Acetaminofeno USA Revisão Narrativa Narrativo --- Xie et al.

E o sistema porta hepático, formado a partir da união das veias mesentéricas superiores e esplênicas. Esse sistema supre aproximadamente 75% do influxo sanguíneo hepático. Ao todo, o fígado recebe em torno de 1,5 litros de sangue por minuto (ORIÁ, 2016). Funções hepáticas O fígado recebe aproximadamente 25% do débito cardíaco total, o que lhe permite exercer diversas funções fundamentais à manutenção da homeostasia corpórea. Entre as funções realizadas pelo fígado estão: síntese, armazenamento, secreção, metabolismo, conjugação e excreção, inativação de diversas substâncias, desde nutrientes essenciais até mesmo toxinas e drogas, degradação. Outras enzimas que participam do metabolismo na fase II são sulfotransferases, metiltransferase, arilsulfotransferases e conjugação com a glutationa que insere glicina, cisteína ou ácido glutâmico, reação catalisada pela enzima glutationa S-transferase encontrada no citosol e retículo endoplasmático dos hepatócitos.

Para receber o metabolismo da fase II, a droga ou xenobiótico não necessariamente precisa ser metabolizada na fase I. E alguns compostos, ao serem metabolizados na fase I já podem ser eliminados, sem que tenham que receber metabolismo na fase II, desde que o produto seja um composto inativo e já polarizado que possa ser eliminado pela urina ou bile. Uma série de fatores pode contribuir para uma menor capacidade de metabolização de uma determinada droga ou xenobiótico, a saber, fatores genéticos (acetiladores lentos, produção deficiente ou em excesso de citocromo P450), diferença de gênero, uso de contraceptivos orais, uso concomitante de drogas indutoras do citocromo; faixa etária – os recém-nascidos e idosos apresentam menor capacidade de metabolização; estado nutricional, estado patológicos; inibição ou competição enzimática quando uma ou mais droga compete pelo mesmo sítio ativo; o uso de álcool, fumo podem interferir na metabolização (GOMES, 2014).

Avaliação da função hepática Diversas técnicas foram desenvolvidas para mensurar as atividades que o fígado exerce, bem como avaliar se há possíveis lesões do órgão que possam alterar de maneira significativa seu desempenho em relação às inúmeras funções que realiza. Dart et al. Bernal et al. Rhodes et al (2011)   Coorte prospectivo, multicentrico, revisão sistemática, relatos de casos, opiniões de especialistas Camellia sinensis (em cápsulas) Gloro et al. Molinan et al. Garcia -Cortes et al (2008), Kristina et al (2011)   Relato de casos, opiniões de especialistas. Nesse estudo foi considerada como dose tóxica de paracetamol ingestão superior ou igual a 4 g/dia; porém, 7% dos que tiveram FHA ingeriram menos que 4 g/dia. Do total de pacientes que tiveram FHA devido ao acetaminofeno, 65% sobreviveram sem transplante, 27% morreram sem transplante e 8% se submeteram ao transplante, dos quais 29% morreram em até três semanas.

Outros dados interessantes desse estudo mostram que 44% usaram o acetaminofeno com intenção suicida. Os autores sugerem que esses dados ainda não representam a verdadeira incidência de FHA na população em geral, pois muitos pacientes não são encaminhados aos centros de transplante por falta de diagnóstico, prognóstico pobre (idosos, pessoas com câncer) ou casos subnotificados (SEBBEN, 2010). Atualmente tanto Espanha, como França e Reino Unido, limitam o tamanho do pacote e restringem a quantidade comprada de acetaminofeno por paciente. Isso é especialmente importante em pacientes afetados por doença hepática crônica porque eles correm o risco de meia-vida sérica prolongada do fármaco (em média de 2,0 a 2,5 horas e até mais de 4 horas). Enquanto a ingestão segura de APAP atinge concentrações máximas dentro de 1,5 horas, com meia-vida de 1,5-3 horas, a overdose de APAP produz picos de concentração sérica (10-20 mg / mL) em 4 horas (VANNE, 1995).

O metabolismo do acetaminofeno ocorre dentro das microssomas hepáticas no nível microscópico. Embora os caminhos estejam bem elucidados e os detalhes de seus mecanismos moleculares estejam além do escopo deste manuscrito, vale a pena notar que nem todos os pacientes sofrem o mesmo destino quando se trata de ingestão e hepatotoxicidade do paracetamol. Existem três fases do metabolismo. foram diretamente implicados no processo que leva à cessação da síntese de ATP (JAESCHKE, 2015). O estresse oxidativo composto pela captação lisossômica de ferro na mitocôndria leva à disfunção da membrana mitocondrial através da ruptura do poro de transição da permeabilidade da membrana mitocondrial, desencadeando a necrose celular. O inchaço de Organela leva à necrose celular e à liberação do conteúdo mitocondrial.

como fator indutor de apoptose (AIF) e endonucleases G (EndoG), que por sua vez migram para os núcleos e causam fragmentação de DNA. Inchaço celular, cariólise, cariarrexe, vacuolização, inflamação e liberação de conteúdo celular (alanina aminotransferases, ALT) são processos-chave da necrose dos hepatócitos e morte relacionada em humanos, como evidência bioquímica de elevações severas nas aminotransferases, especialmente ALT (CLARCK, 2012), (JAESCHKE, 2012). Fatores que predispõem á hepatotoxicidade pelo paracetamol Nesta perspectiva, é importante considerar que, além da dose e tempo de utilização, existem fatores que podem tornar o indivíduo susceptível a hepatotoxicidade por este medicamento, como idade, estado nutricional, ingestão crônica de álcool, tabagismo, fatores genéticos e associação a outros medicamentos (MCGILL,2013) Em relação ao estado nutricional, o metabolismo do acetaminofeno pode ser alterado sob condições que influenciam os estoques de glutationa.

Obesidade, esteatose hepática, fome e jejum levam ao esgotamento de GSH e podem ser considerados como condição de risco para hepatotoxicidade, induzida por acetaminofeno, e um jejum sustentado resulta no redirecionamento do metabolismo do acetaminofeno da glucuronidação para a via de oxidação (CLARCK, 2012). Tabela 3- Fatores de risco para o desenvolvimento hepatotoxicidade com o uso excessivo de Acetaminofeno Risco Exemplos Baixa reserva de Glutationa Desnutrição Jejum Doença hepática crônica Indutores CYP 450 Isoniazida Rifampicina Fenobarbital Etilismo crónico Indutor CYP2E1 NAFLD Mecanismos não esclarecidos AINES Estatinas * Fibrato *En hombres las estatinas disminuyen mortalidad. En mujeres si representan un fator riesgo. NAFLD: Não Doença hepática gordurosa alcoólica. Sua forma estrutural além de interagir com radicais livres por meio do SH, possibilita facilmente sua passagem através das membranas biológicas.

No meio intracelular NAC é desacetilada, fornecendo o aminoácido L-cisteína para síntese de GSH (SEBEN, 2010). Suas propriedades farmacológicas estão relacionadas à sua capacidade de exercer ação semelhante à GSH, reagindo com radicais livres por meio de grupamentos sulfidrila (SH) ou doando substrato para produção da GSH (15). A aplicação terapêutica de NAC em situações de overdose com paracetamol teve sua origem na Inglaterra em 1970. Vários estudos posteriores suportam que NAC atua eficazmente nessa condição (GUIMARÃES, 2015). A justificativa da dosagem de acetilcisteína IV pode ser inferida a partir dos pressupostos teóricos usados ​​para determinar o regime de dosagem oral (SEBEN, 2010). Isbister et al. realizaram um estudo observacional prospectivo também usando um regime de tratamento de duas bolsas com acetilcisteína em 654 pacientes.

A primeira bolsa (200 mg / kg) foi administrada a todos os pacientes que relataram uma sobredosagem aguda de paracetamol durante um período de tempo variável (4 a 9 h), dependendo do tempo de apresentação. A segunda bolsa (100 mg / kg) foi infundida ao longo de 16 horas. CONSIDERAÇÕES FINAIS Após a leitura dos artigos consultados, foi possível concluir que o acetaminofeno, também conhecido por paracetamol, é um fármaco com propriedades analgésicas e antipiréticas utilizado essencialmente para tratar a febre e a dor leve e moderada. As intoxicações por acetaminofeno são, em muitos países, a causa principal de Falência Hepática Aguda. Isto torna este tema desafiante e com uma grande importância na sua abordagem. Como ocorre a necrose dos hepatócitos, a função hepática irá ficar comprometida, levando a manifestações clínicas como a coagulopatia, icterícia, hepatomegalia sendo a mais grave a Encefalopatia Hepática, que pode levar ao coma e consequentemente à morte.

Se administrado adequadamente, respeitando a terapêutica o acetaminofeno é um excelente analgésico. p.  , 2012 GOMES, D. L. F. G. CARVALHO, T. M. J. P. Determinação sérica de paracetamol por espectrofotometria e cromatografia líquida de alta eficiência. JOZWIAK-BEBENISTA, M. NOWAK, J. Z.   Paracetamol: Mechanism of action, applications and Safety concern. Acta Poloniae Pharmaceutica, v. V. C. ROCHA, F. T. R. Histologia do fígado, vias biliares e pâncreas. Sistema digestório: integração básico-clínica, Rio de Janeiro: Blucher ,2016. ORIA, R. B. SANTOS, A. Patol. Med. Lab.   v. n. São Paulo: Atheneu, 2010. VANE, J. R. BOTTING, R. M.