Trombofilia gestacional: diagnóstico e tratamento Revisão de literatura

As trombofilias gestacionais contribuem para a ocorrência de problemas obstétricos graves como perda da gravidez, ruptura da placenta, pré-eclâmpsia e neonatos pequenos para a idade gestacional. O VTE constitui na principal causa de morte materna. Devido a relevância clínica, é importante se conhecer os métodos diagnósticos e os tratamentos disponíveis para essa condição. Objetivo: Revisar a literatura mais recente sobre o tema Trombofilia na Gestação a fim de aprimorar o conhecimento clínico-laboratorial sobre a doença. Métodos: Levantamento de referencial teórico na biblioteca virtual Portal Periódico Capes através de busca pelos termos thrombophilia AND pregnancy. Gestational thrombophilia contribute to the occurrence of serious obstetric problems such as loss of pregnancy, rupture of the placenta, pre-eclampsia and neonates small for gestational age.

VTE is the main cause of maternal death. Due to its clinical relevance, it is important to know the diagnostic methods and treatments available for this condition. Objective: To review the most recent literature on the topic of thrombophilia in pregnancy in order to improve clinical and laboratory knowledge about the disease. Methods: Survey of theoretical framework in the virtual library Portal Periódico Capes through search for the terms thrombophilia AND pregnancy. Objetivos Específicos 8 3 MATERIAIS E MÉTODOS 9 3. Levantamento de Dados 9 3. Refinamento da Pesquisa 10 4 DISCUSSÃO 12 4. Diagnóstico 14 4. Tratamento 16 5 CONCLUSÃO 21 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 22 1 INTRODUÇÂO Trombofilia por convenção, refere-se ao tromboembolismo venoso (VTE; do inglês Venous Thromboembolism); é um termo usado para descrever a tendência de desenvolver VTE a partir de um estado de hipercoagulabilidade ou fibrinólise deficiente.

A forma hereditária é dividida em perda ou ganho de função: (a) Perda de função, deficiência ou disfunção de anticoagulantes endógenos, são mutações menos comuns, contudo representam um fator de risco mais potente ao desenvolvimento da VTE -- Antitrombina (AT), proteína C (PC), proteína S (PS). b) Ganho de função, o risco é menor, mas pode afetar mais pontos da cascata de coagulação -- fator (F) V Leiden, a variante protrombina 20210A, e o aumento da concentração de fatores pró-coagulantes, como FVIII, fator de von Willebrand (VWF), e FV, FVII, FIX and FXI (COLUCCI; TSAKIRIS, 2017; DAHLBACK; HILLARP, 2020). O evento trombótico em si, e o último sinal clínico da interação de um único o múltiplos fatores genéticos e/ou adquiridos, que consta com uma lista, sempre crescente de fatores, como por exemplo: dade, imobilidade, trauma, contraceptivos orais, terapia hormonal, câncer/malignidades, idade, gravidez e pós-parto (Tabela 1) (COLUCCI; TSAKIRIS, 2017).

Tabela 1. Fatores Pré-disponentes da Trombofilia Adquirida   Idade > 65 anos Gravidez / Puerpério   IMC > 30 kg/m² Estados Inflamatórios   Imobilização / voo > 6 h Malignidades   Trauma Neoplasmas Mieloproliferativos Cirurgia Policitemia vera   Medicamentos Estrogênios Sintéticos Síndorme Nefrótica   Quimioterapia Depressão   Anticorpos Antifofolipídeos Fumo     Lupus Eritematoso Sistemico Hemoglobinúria Paroxística Noturna Infecção Severa Outras     Adaptado de: COLUCCI; TSAKIRIS, 2017     Dentre o diversos fatores adquiridos destacamos a gravidez, pois sabe-se que as trombofilias contribuem para a ocorrência de eventos obstétricos adversos incluindo perda da gravidez, ruptura da placenta, pré-eclâmpsia e neonatos pequenos para idade gestacional. periodicos. capes. gov. br/), que é uma biblioteca virtual com acesso a diverso outros bancos de dados comumente usados na disponibilização de conhecimento científico nacional e internacional. Ver tabela 2 para mais detalhes de quais bancos de dados e quantidade de artigos, depositado nos mesmos, estavam disponíveis a partir do Periódico Capes.

No total, foram usados 44 artigos para commpor esta revisão, na figura 1 é possível ver a representação esquemática do método de seleção dos artigos. Figura 1 - Fluxograma do processo de seleção dos artigos pesquisados. O número de artigos em cada etapa está indicado entre parênteses. DISCUSSÃO Durante a gravidez há uma intensa mudança na produção e secreção de hormônios, no metabolismo, além de mudanças vasculares, a fim de prover nutrientes e energia o suficientes para o desenvolvimento fetal. Fisiologicamente, o sistema de coagulação encontra-se ativado durante a gravidez, para prevenir hemorragias durante o pós-parto, mas gera um estado de hipercoagulabilidade, predispondo ao aparecimento de trombose (LOUKIDI et al. O risco para o desenvolvimento de VTE é similar em todos os trimestres da gestação.

No puerpério, período de semanas após o parto, o risco de desenvolver VTE é 10 vezes mais alto que no período gestacional. Além disso, partos cesáreas, são um fator de risco independente durante o puerpério, onde há 3 casos a cada 1. cesáreas ou 3 vezes mais chances de ocorrência de VTE quando comparado com parto normal (ALSHEEF et al. TESTA et al. Além do estado gravídico e histórico de trombofilia familiar, que predispõem ao aparecimento de um evento tromboembólico; é comum a co-ocorrência de gravidez com a síndrome antifosfolipídica. Uma doença autoimune, sistêmica, que atualmente, acredita-se ser uma das principais causas de trombofilia adquirida, e a maior causa de perda gestacional recorrente (EID et al. ROTTENSTREICH et al.

SWAIN; SINGH, 2017). Essa síndrome é causada pela presença de autoanticorpos contra fosfolipídios (aPL), os principais autoanticorpos são: anticorpos anticardiolipina (ACL), anti-beta2 glicoproteína I (AB2GPI), e lúpus anticoagulante (LAC). A vigilância sistemática fetal deve avaliar o perfil biométrico e hemodinâmico para identificar a possível ocorrência de complicações gestacionais relacionadas a placenta. A seguir daremos foco aos processos de diagnóstico e às abordagens terapêuticas da trombofilia gestacional. Diagnóstico O diagnóstico de trombose gestacional é difícil, pois muitos dos sinais e sintomas também estão presentes em uma grávida saudável. Podem variar desde assintomáticos, a sintomas inespecíficos, como por exemplo dor lombar unilateral, vômito, sensação de aperto no peito, dor de cabeça, é claro dependendo do local de formação do trombo; mas a manifestação clínica, em geral, é o próprio fenômeno tromboembólico.

Além disso, apesar da capacidade do diagnóstico ter melhorado e ficado mais específico, são tantas mutações genéticas envolvidas, que várias não estão disponíveis ainda para screening durante a rotina, deixando a causa primária da trombose não esclarecida em cerca de metade das pacientes, mesmo naquelas que já apresentam algum fenômeno tromboembólico (COLUCCI; TSAKIRIS, 2017; NACEA et al. Além do mais, alguns dos testes disponíveis são imprecisos, visto que seus resultados podem ser alterados por variações hormonais ou por outras patologias intercorrentes da gravidez. Até o momento, nenhum método único de teste foi capaz de detectar todas as alterações observadas em grávidas com trombofilia, e as implicações clínicas dos resultados positivos e negativos destes testes são, muitas vezes, mal compreendidos (SIMCOX et al.

  O diagnóstico clínico de trombose venosa não é confiável na gravidez, já que sinais sugestivos da doença como inchaço nas pernas e dispnéia são difíceis de diferenciar das alterações fisiológicas comuns da gravidez. A trombose proximal nas veias pélvicas ou a distensão venosa pela circulação colateral podem causar dor abdominal inferior, mas esse sintoma também é bastante inespecífico. Embora menos de 10% das suspeitas clínicas de eventos tromboembólicos na gestação sejam confirmados, testes objetivos devem ser aplicados imediatamente para reduzir as chances de embolia pulmonar (GREER, 2015). GORAR et al. LIATSIKOS et al. LOUKIDI et al. MUTLU et al. VILLANI et al. VERA-AGUILERA et al. A heparina de baixo peso molecular possui outros efeitos benéficos além da anticoagulação, apesar de não serem bem conhecidos ainda.

A heparina de baixo peso molecular parece exercer efeitos sobre o sistema complemento, inibindo sua atividade; modula a invasão trofoblástica e diminui a resistência vascular através da ativação de proteases específicas, como as metaloproteinases de matriz, ou através da redução da atividade do complexo de adesão de células epiteliais, como a E-caderina. A expressão anormal de E-caderina tem sido relacionada com histórico de perda fetal e aborto recorrentes (FERREIRA et al.   O fondaparinux é um pentassacarídeo sintético que atua inibindo seletivamente o fator X ativado (fator Xa) através da ação da antitrombina III (ATIII).     A terapia profilática ou o tratamento de tromboembolismo venoso em gestantes com heparina não fracionada ou heparinas de baixo peso molecular como enoxaparina e nadroparina não reduzem a mortalidade materna, descolamento de placenta, trombofilia hereditária, retardo de crescimento intra-uterino e abortos espontâneos (ABHEIDEN et al.

DE JONG et al. GROOM et al. LIATSIKOS et al. RODGER et al. Apesar dos efeitos do uso da aspirina e heparina de baixo peso molecular contexto de trombofilia hereditária e complicações na gravidez ser menos bem estabelecido, a aspirina em baixa dose e heparina de baixo peso molecular foram eficazes no aumento das taxas de nascidos vivos em gestantes com trombofilia ou síndrome antifosfolípide. Mas os resultados dos estudos que investigam o papel dos agentes anticoagulantes no tratamento dessas condições são controversos (ADHIKARI et al. ASTHANA; SODHI; KUMAR, 2017; LIATSIKOS et al. SIMCOX et al.   A profilaxia com a administração de anticoagulantes é recomendada apenas para grupos de risco como mulheres que apresentam multiparidade, obesidade, trombofilia, abortos espontâneos recorrentes, imobilização, varizes, tromboembolismo venoso ou anemia falciforme (LIATSIKOS et al.

Em pacientes com um evento tromboembólico que ocorreu durante a presente gravidez ou que possuem válvulas cardíacas mecânicas, a administração terapêutica de anticoagulantes é recomendada. Embora a tromboprofilaxia antes e após o parto deva permanecer individualizada e deve ser considerada também para mulheres grávidas que apresentem doença autoimune, pois o risco para a formação de trombos é comparável ou superior ao das outras indicações (BLEAU; PATENAUDE; ABENHAIM, 2016). Estudos que avaliaram a eficácia de anticoagulantes do tipo heparina de baixo peso molecular como: enoxaparina, nadroparina e dalteparina administradas em combinação com aspirina (ácido acetilsalicílico) não mostraram benefício terapêutico adicional em comparação a aspirina sozinha (AREIA et al. DE JONG et al. HOELTZENBEIN et al.

As mulheres precisam ter acesso a informações válidas sobre os riscos associados ao uso de contraceptivos orais, estimulação ovariana, gravidez e terapia de reposição hormonal. Acima de tudo é necessário o desenvolvimento de me metodologias que nos permitam acessar de forma segura as mudanças fisiológicas das gestantes. Precisamos superar as barreiras na criação de novas drogas que incluem a falta de modelos animais adequados, os efeitos teratogênicos, dificuldade no delineamento de estudos clínicos atrelados a assuntos regulatórios e éticos, além do alto custo envolvido em todo o processo. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABHEIDEN, C. N. International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology, v. n. p. ALSHEEF, M. A. p. ASTHANA, S. SODHI, B. KUMAR, S. Role of low dose ecosprin and heparin in achieving live births in pregnancy with thrombophilia.

Free Protein S Reference Ranges in Gravidas Without Hereditary and Acquired Thrombophilia. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion, v. n. p. BHARASWADKAR, G. n. p. COLUCCI, G. TSAKIRIS, D. A. Molecular Hematology. ª ed. s. l. JohnWiley & Sons Ltd, 2020. et al. Timing of initiation of low-molecular-weight heparin administration in pregnant women with antiphospholipid syndrome: A randomized clinical trial of efficacy and safety. International Journal of Women’s Health, v. p. FERREIRA, C. n. p. GORAR, S. et al. Is There a Tendency for Thrombosis in Gestational Diabetes Mellitus? Journal of Laboratory Physicians, v. et al. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology, v. n. p. Risk of venous thromboembolism in Chinese pregnant women: Hong Kong venous thromboembolism study.

Blood Research, v. n. p. LIATSIKOS, S. n. p. MAHAJAN, N. et al. Deep venous thrombosis in a patient undergoing In-vitro fertilization with oocyte donation. DANESE, E. An Overview of Thrombophilia and Associated Laboratory Testing. In: FAVALORO, E. J. LIPPI, G. Heart disease and stroke statistics-2016 update a report from the American Heart Association. s. l: s. n. v. Current health sciences journal, v. n. p. NEKI, R. et al. REZ, D. AL; ELDINE, H. N. ALHALABI, M. Evaluation of factor VIII value in normal women and whom encountered recurrent pregnancy loss: is there any significant difference? International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology, v. et al. Antiphospholipid antibody profile-based outcome of purely vascular and purely obstetric antiphospholipid syndrome. Journal of Thrombosis and Thrombolysis, v. n. p. Does use of low-molecular-weight heparin during pregnancy influence the risk of prolonged labor: A population-based cohort study.

PLoS ONE, v. n. p. SIK, B. Thrombophilia and pregnancy complications. International Journal of Molecular Sciences, v. n. p. SINA, B. SWAIN, S. SINGH, S. The effect of low dose aspirin and low molecular weight heparin (enoxaparin) in recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid antibody syndrome. International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology, v. n. Performance of Risk Assessment Models for Peripartum Thromboprophylaxis. Reproductive Sciences, v. n. p. VERA-AGUILERA, J.