TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA EM PACIENTES COM LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

A transformação é a translocação entre o braço longo do cromossomo 9 e braço longo do cromossomo 22, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosino quinase. Sem tratamento a leucemia mielóide crônica pode evoluir de uma fase crônica benigna para um período de doença mais avançada e de difícil controle, a chamada fase acelarada e desta para a fase blástica fatal. Um dos primeiros agentes com o qual se conseguiu uma remissão citogenética completa foi com o interferon-α. A crise blástica é a maior causa de morte em pacientes com LMC e prever seu aparecimento pode ser de grande importância para um bom prognóstico e tratamento da doença. Sugere-se que as alterações genéticas devam ser acompanhadas após o diagnóstico da LMC, para que possa prever a possibilidade da transformação blástica.

METODOLOGIA DE PESQUISA 5 3. DESENVOLVIMENTO 5 3. LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) 5 3. CROMOSSOMO PHILADELPHIA (Ph) 7 3. FASES EVOLUTIVAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA 8 3. INTRODUÇÃO A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma proliferação excessiva da linhagem mileoide, caracacterizando uma doença clonal maligna. A célula transformada é uma célula-tronco mielóide e a transformação é a translocação entre o braço longo do cromossomo 9 e braço longo do cromossomo 22, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosino quinase. Esta translocação, identificada na década de 1960, foi a primeira anormalidade cromossômica descrita como sendo a causa de uma leucemia, e recebeu o nome de cromossomo de Philadelphia (Ph) em homenagem à cidade onde foi descrita pela primeira vez (SILVA et al. SILVEIRA,2012) O sistema sanguíneo estar constituído por hemácias, leucócitos e plaquetas, dentro do nosso organismo exerce funções diferentes e se caracterizam com morfologia distinta.

As hemácias apresentam a hemoglobina, proteína responsável pela captura de moléculas de oxigênio e pelo seu transporte para todos os tecidos, os leucócitos participam dos mecanismos de defesa e as plaquetas têm ação na coagulação sanguínea. A maioria dos casos de leucemia mielóide crônica ocorre em adultos. Como se trata de um câncer adquirido envolvendo o DNA na medula óssea, dessa forma não está presente no momento do nascimento. Com a experiência que estou tendo de observar lâminas de pacientes com LMC em pouco tempo trabalhando em laboratório me motivou a escolher o tema para esta revisão bibliográfica. E entender de que forma o transplante pode melhorar e prolongar a qualidade de vida das pessoas.

BORTOLHEIRO&CHIATTONE, 2008) Os avanços no tratamento da LMC resultaram no aumento substancial das remissões completas (RC), sendo consensual que o tratamento deve ser agressivo o suficiente para produzir RC já que remissões parciais (RP) não oferecem vantagem na sobrevida global (SG) destes pacientes. O tratamento consiste de uma fase de indução, usualmente com antracíclicos e citarabina (Ara-C), e de uma segunda fase de pós-remissão, geralmente utilizando-se altas doses de Ara-C. A fase de manutenção não está mais presente nos recentes protocolos de tratamento. WITHERSPOON, 2001) Apesar da controvérsia se a deleção do cromossomo 9q e BCR, e das variações no cromossomo Filadélfia, conferem pior prognóstico, há evidência de redução na sobrevida global e livre de doença, e na resposta terapêutica, frente ao tratamento dos pacientes de LMC, com interferon alfa, ou inibidores tirosinoquinase de primeira e segunda geração.

A deleção ABL reduz a sobrevida global e livre de doença desses pacientes. A presença do cromossomo Filadélfia variante e o mosaicismo, parecem também conferir pior prognóstico à LMC. As informações de livros na área de hematologia, fazendo a utilização das palavras chaves: Leucemia mielóide crônica, cromosso Philadelphia, transplante de medula óssea, transplante alogênico, transplante autólogo, transplante singênico, tratamento e fatores de risco. DESENVOLVIMENTO 3. LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) A LMC é caracterizada por uma desordem mieloproliferativa, causando uma mutação adquirida que atinge a célula tronco hematopoiética. A doença pode aparecer de forma insidiosa, podendo ser descoberta ocasionalmente em um exame de sangue de rotina. Descrita pela vez em 1845 pelos patologistas Bennet, Craigie e Virchow a LMC foi a primeira doença associada a uma alteração cromossômica adquirida (BOLLMAN&GIGLIO, 2011; VISACRE et al.

Embora a doença prevaleça nos adultos, não impedi que outras faixas etárias sejam acometidas. Em crianças, a LCM corresponde apenas de 2 a 3% das leucemias, sendo mais encontrada em crianças de 10 anos, apesar de que já foram feitos relatos de LCM em lactantes menores de 24 meses de idade. BOLLMAN&GIGLIO, 2011). Embora a doença seja relacionada à presença de uma única alteração gênica, o quadro clínico é heterogêneo, tanto na apresentação clínica quanto na evolução. A doença evolui em três fases: crônica (FC), acelerada (FA) e crise blástica (CB). Ao diagnóstico, 90% dos pacientes apresentam um “cariótipo marcador” na maioria de suas metáfases em células de medula óssea: o cromossomo Philadelphia (Ph), resultado de uma translocação envolvendo os cromossomos 9 e 22, formando um gene quimérico BCR/ABL que estárelacionado à LMC.

O cromossomo Ph não é restrito à LMC, sendo também encontrado em leucemia linfoblástica aguda (LLA); 5% em pacientes infantis e 25% em adultos (Sandberg [2] 1986). Em LMC Ph positivo, a translocação é encontrada em todas as linhagens celulares hematopoiéticas, sendo menos freqüente em células B e T. BORTOLHEIRO&CHIATTONE, 2008) Ao diagnóstico, 90% dos pacientes apresentam um “cariótipo marcador” na maioria de suas metáfases em células de medula óssea: o cromossomo Philadelphia (Ph), resultado de uma translocação envolvendo os cromossomos 9 e 22, formando um gene quimérico BCR/ABL que está relacionado à LMC. Na translocação t(9:22), o gene c-Abl se associa a uma porção de um gene no cromossomo 22, chamado de BCR (breakpoint cluster region). FASE CRÔNICA Ao diagnóstico, cerca de 20% a 40% dos pacientes são assintomáticos.

A apresentação clínica clássica é de esplenomegalia volumosa, hepatomegalia e leucocitose com desvio à esquerda. O diagnóstico da LMC é feito na fase crônica, geralmente é identificado por uma leucocitose ao acaso num exame de rotina. BAIN, 2005) Na medida em que o número de leucócitos aumenta a linhagem eritropoiética fica mais prejudicada, e o paciente pode apresentar anemia, perda de peso, fadiga, esplenomegália, sudorese e febre. Em 90% dos diagnósticos os pacientes estão na fase crônica, sendo que de 20% a 40% são assintomáticos. KREIL, 2007) O leucograma o número de leucócitos é extremamente elevado, valores acima de 100. são comuns. A contagem diferencial se caracteriza por apresentar por apresentar toda a linhagem granulócita: mieloblastos, pro-mielócitos, mielócitos, metamielócitos, bastonetes, segmentados, eosinófilos e basófilos.

Com predomínio de mielócitos e segmentados. A eosofilia e basofilia são características da LMC em fase crônica, o número de blastos é inferior e a soma dos blastos e pro-mielócitos é inferior a 20% (BORTOLHEIRO&CHIATTONE, 2008; BONASSA, 2012). BOLLMANN, 2011) O número de megacariócitos pode ser normal ou aumentado, sendo geralmente de tamanho menor que o normal e hipolobulados. Habitualmente não se observa displasia na fase inicial da doença. É importante biopsiar a medula óssea ao diagnóstico para avaliar a presença de fibrose, que é pouco freqüente nessa fase, mas pode surgir com a progressão da doença. A reticulina está aumentada em 40% dos pacientes ao diagnóstico e, geralmente, está relacionada à hiperplasia megacariocítica, acentuada esplenomegalia e maior intensidade de anemia. BOLLMANN, 2011) 3.

SCHEINBERG, 2001) A maioria dos grupos classifica os pacientes em FA quando há evolução clonal, mas a classificação da OMS aceita que a evolução clonal é significativa de FA apenas quando surge no decorrer do tratamento e não ao diagnóstico. Quanto à falha na resposta ao tratamento inicial, nenhuma classificação especifica tipo, tempo e dose do tratamento utilizado, o que torna esse parâmetro muito subjetivo. Pacientes com LMC raramente são diagnosticados em FA e, com o sucesso dos inibidores da tirosino quinase, o número de pacientes que evoluem da FC para a FA tende a reduzir drasticamente. Resultados publicados no estudo IRIS20-23 mostram que pacientes tratados com imatinibe em primeira linha evoluem para CB e FA em 1,5% dos casos no primeiro ano, 2,8% no segundo, 1,6% no terceiro, 0,9% no quarto e 0,6% no quinto ano.

Mesmo com o surgimento do imatinibe, a sobrevivência de pacientes em FA é de apenas um a dois anos. A célula primordial da LMC é a que responde mais tardiamente às terapias dirigidas ao ABL e, provavelmente, serve de reservatório para a progressão da LMC. A associação destas alterações leva à perda da capacidade de diferenciação e à evolução para uma doença mais agressiva. SILVA, 2006) 3. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL O diagnóstico de LMC é baseado na contagem sanguínea (leucocitose e frequentemente também trombocitose) e no diferencial (granulócitos imaturos, de metamielócitos a mieloblastos, e basofilia). O diagnóstico depende da demonstração do cromossomo Filadélfia (22q-) resultante da translocação t(9;22) (q34;q11), e /ou o rearranjo do BCR-ABL no sangue periférico ou nas células da medula óssea.

WITHERSPOON, 2001) Sendo assim, com altas doses de quimioterapia, era o tratamento de escolha para pacientes com diagnóstico de LMC em primeira fase crônica em pacientes jovens, ou seja, menores que 50 anos com doador HLA totalmente compatível, tanto relacionado como não relacionado. Nos anos 90 era o tratamento de escolha, a despeito da morbidade e mortalidade relacionadas ao procedimento, e o papel do TCHP autólogo não existe mais atualmente. Segundo, há uma queda do número de TCHP para LMC em 1ª fase crônica, a partir de 2000, com a introdução do imatinibe. Em terceiro que o TCHP para não 1ª fase crônica continua em números absolutos constante. WITHERSPOON, 2001) Com a chegada do imatinibe não há indicação de TCHP para LMC em primeira fase crônica.

Entretanto, essas taxas podem variar a depender da idade, compatibilidade com o doador, combinação de sexo, tempo entre o diagnóstico e o transplante, e a fase da doença em que se encontra. Apesar de seu poder de cura, somente 15%-30% dos pacientes serão candidatos a este procedimento, tendo como principais limitantes a idade e a indisponibilidade de doador compatível. VISACRE, 2011) 3. TRANSPLANTE ALOGÊNICO A recuperação funcional dos linfócitos e das células imunes efetoras ocorre gradualmente, podendo demorar um ano ou mais para o receptor desenvolver uma imunidade celular e humoral adequada. Esta recuperação é de pendente de fatores que envolvem a idade do receptor, a patologia inicial, as diferenças no Complexo Principal de Histocompatibilidade (CPH) e em antígenos de histocompatibilidade secundários, a depleção das células-T, a terapia de condicionamento e prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro (do inglês, GVHD), as complicações pós-transplante tanto na GVHD aguda como crônica, bem como a recaída de doenças e estados infecciosos prévios ao transplante.

A mieloablação com pancitopenia grave é o efeito colateral óbvio e esta tem sido controlada com suporte clínico e transfusional. O manejo transfusional neste procedimento tem sido baseado principalmente na profilaxia de sangramentos e dos sintomas de anemia. O uso de fatores de crescimento de leucócitos e plaquetas e eritropoetina, assim como a administração de antifibrinolíticos e pró-coagulantes, tem propiciado a redução no uso de hemocomponentes em pacientes oncológicos e hematológicos,2,3 já que estes também não são isentos de complicações. BONASSA, 2012) 3. TRANSPLANTE SINGÊNICO No transplante singênico, as células são obtidas de um irmão gêmeo idêntico, sendo, portanto, perfeitamente compatíveis com o paciente É a modalidade mais rara de transplante devido a pouca frequência de gêmeos idênticos na população.

mm3 , mantidas por pelo menos quatro semanas. A crise blástica é a maior causa de morte em pacientes com LMC e prever seu aparecimento pode ser de grande importância para um bom prognóstico e tratamento da doença. De uma forma geral, sugere-se que as alterações genéticas devam ser acompanhadas após o diagnóstico da LMC, para que se possa prever a possibilidade da transformação blástica na doença. Assim, fica claro a importância da citogenética como uma ferramenta fundamental no diagnóstico e no estabelecimento de fatores prognósticos da LMC. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BORTOLHEIRO, Teresa Cristina; CHIATTONE, Carlos S. n. Pt 1, p. SILVA, P. H. da, et al. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology.

th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp 2. SCHEINBERG, 2001) Witherspoon RP, Deeg HJ, Storer B et al. M. A. GATO, M. I. R. A criança com leucemia na escola.  Campinas (SP): Livro Pleno, p.