ORTOPEDIA PARA RESIDENCIA MÉDICA

Verificar através da literatura aspectos morfológicos da cartilagem sobre o efeito da glicosamina sulfato, do condroitim sulfato e do ácido hialurônico. O método adotado neste trabalho é de revisão bibliográfica. A busca será realizada na base de dados Pubmed. Os resultados serão interpretados de forma crítica buscando elucidar o objetivo e identificar lacunas na literatura. A glicosamina sulfato ajuda as proteínas dos ossos a ligarem-se à água, estimula as cartilagens a sintetizarem glicosaminoglicanos, proteoglicanos e fibras colágenas, age no reparo e proteção da cartilagem degenerada, diminui a ação das enzimas de degradação. Glucosamine sulfate helps bone proteins bind to water, stimulates cartilage to synthesize glycosaminoglycans, proteoglycans and collagen fibers, acts on the repair and protection of degenerate cartilage, and slows the action of degradation enzymes.

Chondrocyte sulfate has been shown to stimulate the production of cartilage, to inhibit the action of degenerating enzymes (interleukins and metalloproteinases), to improve motor function of the joint, to reduce pain and inflammation, and to repair the degenerated joint. In articulations, whose compression is constant, hyaluronic acid (HA) is the most abundant component of the extracellular synovial matrix. KEYWORDS: Growth cartilage; Glycosamine sulfate; Chondrocyth sulfate; Hyaluronic acid. SUMÁRIO LISTA DE FIGURAS vii LISTA DE ABREVIATURAS viii RESUMO vx ABSTRACT x 1. A osteoartrite é o distúrbio articular mais comum, sendo considerada a doença degenerativa crônica de maior prevalência na população idosa e uma das principais causas de incapacidade funcional (Felson, 1988). Atualmente, o sistema de classificação mais empregados no estadiamento da doença degenerativa do joelho: Ahlbäck modificado, Dejour et al e Kellgren e colaboradores.

A classificacão radiográfica de Ahlbäck para artrose de joelho foi descrita pelo autor em 1968 (Ahlbäck, 1968) e modificada em 1992 por Keyes e colaboradores (Keyes et al. que a subdividiu em cinco graus (I a V). Eles estabeleceram em seu trabalho que em joelhos em varo nos graus I a III de Alhbäck o LCA via de regra estaria presente, enquanto que no grau IV a lesão do LCA determinaria uma maior destruição do platô medial em sua porção central e posterior e eventualmente evoluiria para sub-luxação anterior da tíbia (grau V). Correlation with operation methods in 200 knees. Acta Orthop Scand. Durante a realização da história e do exame físico é importante que conheçamos os fatores predisponentes associados à instabilidade femoropatelar.

Estes fatores são responsáveis pela fisiopatologia da instabilidade da patela. São eles: displasias trocleares, patela alta, desvios rotacionais e angulares dos membros inferiores, displasia muscular (vasto medial obliquo), displasia retinacular, fatores hereditários e história familiar. Para Felson et al (1995), a OA de joelho afeta aproximadamente 6% da população adulta e ocorre em aproximadamente 10% de todos os indivíduos com mais de 65 anos de idade. Estudos mostraram que são observadas alterações radiográficas de OA de joelhos em 13% dos indivíduos adultos entre 45 e 54 anos e em 28% daqueles entre 65 e 74 anos. Sua incidência é maior no sexo masculino do que no feminino até aproximadamente os 45 anos; após essa idade sua incidência aumenta consideravelmente em mulheres, sendo que a partir dos 65 anos a relação é de cinco mulheres para cada homem (Felson, 1988; Peloso, 2001; Sowers, 2001).

Os estudos epidemiológicos têm encontrado ajuda na observação de mudanças radiográficas, contudo não existe uma correlação entre os achados radiológicos e a queixa de dor. Em uma população Americana, 6% das mulheres entre 40 e 55 anos apresentavam alteração radiográfica de OA de joelhos sem referir dor e 31% referiam dor na ausência de alterações na radiografia. As terminações nervosas estão distribuídas nos tecidos intersticial e perivascular localizados na cápsula fibrosa, na gordura articular e na bainha adventícia das artérias e arteríolas que suprem a articulação. O periósteo é inervado, o que não acontece com a cartilagem articular e o osso subcondral. Existem quatro tipos de receptores na articulação. Os receptores do tipo I estão presentes quase que exclusivamente na cápsula fibrosa articular, e desempenham o papel de mecanorreceptores (receptores de estiramentos) de adaptação lenta.

Os do tipo II estão presentes também na cápsula fibrosa articular, são mecanorreceptores de adaptação rápida (receptores de aceleração) e sensíveis aos movimentos rápidos. Segundo McCarthy et al (1994), a dor da OA é aguda, sendo desencadeada por estimulo mecânico ou químico e tem uma importante função de proteção da articulação, impondo limite de movimento. Contudo na dor prolongada a persistência anormal do processo nociceptivo causa mudanças nas sinapses do corno dorsal da medula espinhal (neuroplasticidade), e também periféricas, na articulação. O aumento da atividade nas fibras aferentes nociceptivas provoca alterações persistentes nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal, transformando a dor aguda fisiológica com função protetora em dor crônica fisiopatologicamente inútil e destrutiva (Woolf, 1989).

Em nível da articulação ocorre aumento da sensibilidade das terminações nervosas, que são ativadas por estímulos de fraca intensidade (McCarthy et al,1994). As alterações anatômicas da articulação provocam efeitos mecânicos deletérios na cápsula, nos ligamentos e nos tecidos periarticulares. Os analgésicos inibidores da ciclooxigenase não bloqueiam a progressão da hiperalgesia ou da sensibilização do nociceptor causada por mediadores hiperalgésicos, como a prostaglandina E2 (PGE2), PGI2, ou dopamina, mediadores estes responsáveis pela dor crônica persistente. A dexametasona age por meio da indução de um pépide, (lipocortina), que bloqueia a liberação de TNF-, IL-8, IL-6 e IL-1 e inibe a indução de COX-2, via IL-1 (Ferreira, 2002). O tratamento com antiinflamatórios não esteróides, por via sistêmica e por períodos prolongados, apresenta riscos consideráveis de complicações gastrintestinais e renais (Hochberg, 2000; Ferreira, 2002).

Os opióides são analgésicos potentes e não provocam tais complicações, contudo podem causar náuseas e vômitos, como efeitos colaterais. Esses efeitos podem ser controlados com a titulação lenta de doses administradas (Peloso, 2001; AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons, 2002). • OBJETIVOS 2. Objetivo geral Verificar através da literatura aspectos morfológicos da cartilagem sobre o efeito da glicosamina sulfato, do condroitim sulfato e do ácido hialurônico. Objetivos específicos Verificar na literatura o efeito desses fármacos sobre condrócitos presentes nas zonas de cartilagem de repouso, proliferativa e hipertrófica. Entender a ação dos fármacos sobre área de cartilagem remanescente, osso trabecular e medula óssea. • • • • METODOLOGIA 3. Apenas após estas etapas o artigo será então considerado incluído no estudo.

Trabalhos repetidos serão automaticamente excluídos. Coleta da informação Serão extraídas dos estudos as informações pertinentes ao objetivo da pesquisa, em folha de fichamento desenvolvida pelo pesquisador (Anexo 1). Assim, após a inclusão do artigo/estudo este será lido integralmente e separado por categorias temáticas. Análise e apresentação dos resultados Os dados serão apresentados de forma descritiva e por meio de tabelas, gráficos e quadros gerados pelos programas Microsoft Word e Microsoft Excel quando o uso destes instrumentos puder contribuir para o entendimento do resultado. O condroitim sulfato é uma molécula que depois de degradada em seus componentes e absorvida, os metabólitos são reagrupados em novas moléculas de condroitim sulfato e adicionados aos glicosaminoglicanos (Conte, 1995; Hungerford, Jones, 2003).

Sua meia-vida é de cinco à dez horas e a incorporação à cartilagem articular é observada rapidamente após a administração oral e acumula-se no líquido sinovial e cartilagem (Lippiello et al. Após o nascimento e durante a vida adulta, os condrócitos da cartilagem articular são pequenos e ficam dispersos em uma matriz com fibrilas de colágeno organizadas perpendicularmente à superfície articular. Essas fibrilas na região mais superficial da cartilagem articular são alinhadas paralelamente à superfície. No disco epifisário, os condrócitos são maiores e ocorrem envolvidos por fibrilas de colágeno orientadas randomicamente (Bruckner, Van der Rest, 1994). A atuação da glicosamina e do condroitim sulfato no disco epifisário ainda não foi analisada, no entanto, sabemos que muitas doenças sistêmicas atrasam o crescimento longitudinal dos ossos, em particular a síndrome de Cushing, hipotireoidismo, mal nutrição, assim com deficiência no hormônio de crescimento (Stevens, Williams, 1999; Van der Eerden, Karperien, 2003).

Além disso, o uso prolongado de glicocorticóides (droga de escolha no tratamento, por exemplo, de crianças com asma), causa retardo no crescimento. Deste modo, a busca de agentes condroprotetores que atuem na cartilagem do disco epifisário comprometido por patologias sistêmicas que atrasam o crescimento longitudinal dos ossos são de grande interesse. Cartilagem Hialina A cartilagem hialina é a variedade cartilaginosa mais encontrada no corpo, bem como no esqueleto embrionário, nas fossas nasais, traquéia, brônquios, laringe, extremidade ventral das costelas e recobrindo a superfície dos ossos longos. Também, está presente no disco epifisário, permitindo a formação e crescimento longitudinal dos ossos longos (Junqueira, Carneiro, 2004). O colágeno não fibrilar de tipo X ocorre na cartilagem hialina hipertrófica do disco epifisário e o colágeno associado a fibrilas de tipo IX e o fibrilar de tipo XI apresentam-se em pequena quantidade nas cartilagens hialinas, funcionando como adesivos moleculares que unem as fibras colágenas do tipo II (Alberts, 2002; Sharawy et al.

Proteoglicanos A molécula de proteoglicano é uma estrutura tridimensional, onde um elemento protéico central liga-se covalentemente às cadeias de glicosaminoglicanos sulfatados, organizados lateralmente à proteína. São estruturas altamente hidratadas por uma espessa camada de água de solvatação que envolve a molécula. Sua baixa concentração causa redução no volume do tecido cartilaginoso, por ser incapaz de atrair suficientemente quantidade de água. Por serem moléculas muito viscosas ficam responsáveis pela resistência à compressão, hidratando os espaços entre os condrócitos da cartilagem hialina, atuando como filtros na passagem de moléculas através do meio extracelular e como sinalizadores celulares. Suzuki et al. Estrutura e Funcionamento da Cartilagem Hialina do Disco Epifisário Os ossos longos possuem duas epífises nas suas extremidades e uma diáfise, que é a porção cilíndrica que une as duas epífises.

Entre as epífises e a diáfise encontra-se o disco epifisário ou disco de crescimento, responsável pelo crescimento longitudinal destes ossos. Este disco de crescimento funciona como uma unidade geradora de matriz extracelular cartilaginosa e de novos condrócitos e, continua funcional enquanto o osso estiver crescendo em comprimento, em humanos e animais de grande porte, porém, em mamíferos de pequeno porte, tais como os ratos, o disco epifisário é mantido ao longo da vida do animal. Entretanto, este disco epifisário, em ratos velhos, não é funcional e o crescimento longitudinal apesar da presença do disco epifisário cessa após algum tempo (Nilsson, Baron, 2005; Karperien et al. As células da zona de cartilagem de repouso também produzem o fator de orientação GPOF, responsável pelo alinhamento dos condrócitos proliferativos em colunas arranjadas longitudinalmente e também produzem um fator que inibe a diferenciação dos condrócitos proliferativos próximos à zona de cartilagem de repouso em condrócitos hipertróficos, o que explica a diferença na organização entre as zonas de cartilagem proliferativa e hipertrófica (Abad et al.

Zona de Cartilagem Proliferativa Na zona de cartilagem proliferativa ou seriada, os condrócitos já diferenciados adquirem formato achatado, dispõem-se em lacunas e arranjam-se em direção longitudinal numa orientação colunar típica. As células desta zona de cartilagem hialina são capazes de se proliferar, um dos fatores que leva o osso longo a crescer longitudinalmente e sintetizar grandes quantidades de matriz cartilaginosa. A matriz cartilaginosa desta zona de cartilagem do disco epifisário possui grandes quantidades de fibras colágenas do tipo II e, associadas a estas, fibras colágenas dos tipos IX e XI e ainda o proteoglicano agrecam. Ligados ao agrecam estão aproximadamente 100 glicosaminoglicanos condroitim sulfato e de 20 a 30 glicosaminoglicanos queratam sulfato. Os condrócitos desta zona aumentam muito seu tamanho tornando-se volumosos.

Possuem o retículo endoplasmático rugoso e o complexo de Golgi aumentados, refletindo na alta atividade de síntese de matriz extracelular. Esta matriz contém em sua composição, diferentemente da matriz extracelular da zona de cartilagem proliferativa, fibras colágenas do tipo X e grande quantidade do glicosaminoglicano ácido hialurônico. Cálcio intracelular também é observado, liberado para a matriz em vesículas revestidas por membrana plasmática. Estas vesículas contendo cálcio dão início ao processo de mineralização da matriz cartilaginosa auxiliado por anidrases carbônicas, fibronectinas, osteocalcina, osteopontina, fosfatase alcalina, e lisozimas (Abad et al. Os glicosaminoglicanos sulfatados contém principalmente o condroitim sulfato e o queratam sulfato. Glicoproteínas adesivas tais como a osteocalcina, ligam-se ainda a hidroxiapatita. A osteopontina por sua vez além de se ligar a hidroxiapatita, também possui sítios de ligação para osteoblastos e osteoclastos.

Subsequentemente, o condrócito aprisionado na matriz mineralizada morre. Com a sua morte, cavidades separadas por finas traves de matriz cartilaginosa surgem assim como ocorre a formação do canal da medula óssea a partir da atividade de reabsorção óssea dos osteoclastos, células gigantes multinucleadas originadas de precursores da medula ósseas e responsáveis pela reabsorção e remodelação óssea (Roach et al. RESULTADOS E DISCUSSÃO 5. Influência dos Hormônios Sexuais no Crescimento Endocondral Os hormônios sexuais, tais como estrogênio e testosterona, agem influenciando o crescimento endocondral dos condrócitos do disco epifisário. O estrogênio é um hormônio feminino produzido pelos ovários e encontrado em pequena quantidade nos homens. Apresenta várias funções como: aumentar a atividade dos osteoblastos, colaborar em limitar a retirada de cálcio do organismo ao interferir e diminuir a formação e atividade dos osteoclastos, estimular o crescimento dos ossos longos após a puberdade, influenciar sobre a diferenciação e maturação dos condrócitos do disco epifisário e sobre a síntese de colágeno e outras proteínas de sua matriz cartilaginosa.

Ainda promove a rápida calcificação óssea fazendo com que o disco epifisário tenha a sua atividade de proliferação diminuída até cessar. A osteoartrite é uma doença articular causada pela produção excessiva do hormônio da paratireóide (PTH), que leva a um aumento no número de osteoclastos que degeneram o osso. Pode ser causada também por uma disfunção na síntese de matriz óssea, pela diminuição na secreção de estrogênio após a menopausa e pela ação de enzimas de degradação do tecido cartilaginoso ou, ainda, por carência de vitamina A,que equilibra a atividade entre osteoblastos e osteoclastos (Hochberg, 2002). Alguns medicamentos condroprotetores que agem não apenas como antiinflamatórios, mas recuperam parte da cartilagem degenerada já estão no mercado farmacêutico, tais como o Dinaflex® (glicosamina sulfato) e o Condroflex® (glicosamina sulfato associada ao condroitim sulfato), ambos fabricados pelo laboratório Zodiac Tecnofarma.

São apresentados em sachês de 1,5g de pó para solução oral, sendo que cada sachê é a dose para cada dia de tratamento. Os medicamentos têm ação dupla de tratamento, pois recompõem a cartilagem degenerada enquanto reduzem os sintomas da doença. A eliminação renal se dá em aproximadamente 30% e só uma pequena porção é excretada nas fezes. Não causa muitos efeitos colaterais, apenas apresentando leve desconforto gástrico. A utilização deste medicamento via oral por um período prolongado (pelo menos um mês) leva a uma ação mais eficaz na reparação da cartilagem degenerada e não causa mudanças nos níveis de glicose ou insulina no sangue (Lippiello et al. Morelli et al. Condroitim Sulfato O condroitim sulfato é um glicosaminoglicano que faz parte da composição da estrutura do proteoglicano agrecam.

Sua meia vida é de cinco à dez horas e acumula-se no líquido sinovial e cartilagem. A eliminação renal se dá em aproximadamente 20%. Não causa muitos efeitos colaterais, apenas apresentando leve desconforto gástrico. A utilização deste medicamento via oral por um período prolongado (pelo menos um mês) leva a uma ação mais eficaz na reparação da cartilagem degenerada (Lippiello et al. Morelli et al. Igualmente o AH interage com outras proteínas da matriz extracelular como o agrecam (proteoglicano de condroitim sulfato e de queratam sulfato), o versicam (proteoglicano de condroitim sulfato e de dermatam sulfato) (Zorn et al. Bau et al. Martins et al. e com fatores de crescimento (Heldin, 2003) Assim, o AH apresenta características fundamentais que o diferenciam dos demais glicosaminoglicanos: não se associa covalentemente a uma proteína central, não é sulfatado e sua síntese ocorre por complexo enzimático localizado na membrana plasmática e à medida que é sintetizado é liberado para o meio extracelular (Fraser, Laurent, 1989; Esko, 1991).

CONCLUSÕES O condroitim sulfato é um glicosaminoglicano que faz parte da composição da estrutura do proteoglicano agrecam. Nas articulações, cuja compressão é constante, o ácido hialurônico (AH) é o componente mais abundante da matriz extracelular sinovial. Por outro lado, a natureza frouxa, hidratada e porosa da matriz extracelular, em que o AH predomina, é capaz de manter as células separadas umas das outras, permitindo-lhes a movimentação e a proliferação. Igualmente o AH interage com outras proteínas da matriz extracelular como o agrecam (proteoglicano de condroitim sulfato e de queratam sulfato), o versicam (proteoglicano de condroitim sulfato e de dermatam sulfato). Assim, o AH apresenta características fundamentais que o diferenciam dos demais glicosaminoglicanos: não se associa covalentemente a uma proteína central, não é sulfatado e sua síntese ocorre por complexo enzimático localizado na membrana plasmática e à medida que é sintetizado é liberado para o meio extracelular.

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