Processos de química analítica métodos analíticos que ocorrem na produção de um medicamento genérico

Os resultados deste processo destinam-se a gerar a documentação necessária para solicitar a permissão de produção pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) (legislação vigente no Brasil). CONTEXTO Este estudo é planejado e executado em conformidade com os princípios da Organização da Cooperação Económica e Desenvolvimento (OCDE) das Boas Práticas de Laboratório. Neste projeto válido para laboratórios em geral, em funcionamento no Brasil, está implementado um Programa de Garantia da Qualidade, de forma a assegurar que os estudos são realizados em conformidade com estes princípios. Existe um Sistema de Qualidade, que engloba a estrutura organizacional, as responsabilidades, os procedimentos, os processos e os recursos para a implementação dos planos de Qualidade. Todos os documentos (procedimentos, normas, instruções, etc.

Já o medicamento inovador é o primeiro produto registrado e detentor da patente, sendo normalmente indicado como medicamento referência, exceto em casos onde não existe disponibilidade no comércio local” (BRASIL, 1999). Desta forma, a ANVISA designa como referência outro produto com eficácia comprovada. Segundo Araújo et al (2010) o genérico é normalmente produzido após expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, devendo ter sua eficácia, segurança e qualidade comprovadas e sendo designado pela DCB (Denominação Comum Brasileira) ou, na sua ausência, pela DCI (Denominação Comum Internacional). Os autores ainda ressaltam a possibilidade de produção de genéricos ainda durante a proteção patentária por intermédio do mecanismo denominado de licença compulsória, que possibilita garantir o abastecimento ao mercado de produtos essenciais em casos máximos, nos quais as empresas possuidoras das patentes não consigam atender o mercado, não fabriquem o produto ou se neguem a licenciá-lo (RODRIGUES e SOLER, 2007).

De acordo com a Lei dos Genéricos, os medicamentos genéricos precisam possuir o mesmo fármaco, na mesma quantidade e formulação farmacêutica do medicamento escolhido como padrão, ou seja, devem ser caracterizados como um equivalente farmacêutico do medicamento padrão, cumprindo os requisitos dos estudos de bioequivalência. Na etapa clínica, é elaborada a seleção dos voluntários, a ministração das preparações farmacêuticas em estudo e a coleta das amostras de sangue. O número de voluntários deverá ser estatisticamente significativo, não sendo permitida a utilização de número inferior a 12 participantes (ARAÚJO et al, 2010). A etapa analítica é caracterizada pela quantificação de fármaco nas amostras biológicas. Para o planejamento da etapa analítica devem ser pré-determinado a quantidade do analito, a matriz biológica empregada e o método analítico apropriado, é recomendado que seja específico para cada analito, exato e relativamente simples, com o objetivo de minimizar os erros, introduzindo o método que deve ser propício antes da realização do estudo (BRASIL, 2006).

Esta etapa é extremamente importante, pois consiste na avaliação de parâmetros que permitam comprovar que o método pode ser utilizado para o objetivo que se almeja, possibilitando o alcance de resultados precisos, exatos e isentos de interferentes, respeitando uma margem de erro definida (BRASIL, 2006). É valido destacar que a validação de um método analítico, é o processo pelo qual é estabelecido, por meio de estudos laboratoriais, que as características de desempenho do procedimento satisfazem os requisitos para as aplicações analíticas pretendidas (UNITED STATES PHARMACOPOEIA, 2014; INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION [ICH], 2005). A validação de um método analítico permite comprovar que o método é “adequado ao uso” planejado. Os vários tipos de procedimentos analíticos sujeitos a validação são (BRITO et al, 2003): • Testes de identificação; • Testes quantitativos do teor de impurezas; • Testes limites de controlo de impurezas; • Testes quantitativos do teor de substância ativa ou de qualquer outro componente em medicamentos.

Tipicamente, num processo de validação de método analítico devem ser considerados para validação os seguintes parâmetros (PATRÍCIO, 2014): • Especificidade/Seletividade • Função da resposta (gráfico analítico) • Intervalo de trabalho; • Linearidade; • Sensibilidade; • Exatidão; • Precisão; • Limites de detecção e quantificação; • Robustez. Os parâmetros de validação são aplicados ou não, consoante o tipo de procedimento analítico, conforme apresentado na tabela 1 abaixo. Padrões de validação que podem ser empregados: 1. Especificidade/Seletividade: De acordo com a ICH (Conferência Internacional de Harmonização) (2005) a especificidade é a capacidade de um ensaio ser discriminativo na identificação e quantificação de um determinado composto, relativamente a outros de estrutura semelhante ou não, presentes na mesma matriz. Mede o grau de interferência no ensaio dos restantes componentes do sistema ou da matriz.

Por exemplo, na formulação de um medicamento genérico com um determinado ativo, este método é empregado para confirmar a capacidade do ensaio de solventes residuais ser discriminativo na identificação e quantificação de um determinado composto presentes na mesma matriz, foram injetadas separadamente a solução padrão, a solução amostra de substância ativa (20 mg/mL), solvente (dimetilsulfóxido) e soluções individuais de cada solvente residual. Logo, o papel do farmacêutico é determinar um critério de aceitação, e através dos resultados determinar se o método foi satisfatório (PATRÍCIO, 2014). O gráfico analítico pode ser construído usando-se, no mínimo, cinco valores de concentração enquadrados no intervalo definido. O gráfico analítico pode ser utilizado pelo farmacêutico para determinar se há linearidade no ensaio realizado, através da relação: F(x) = B + Sx.

Na qual: B = média das medidas do branco (ou linha de base); S = sensibilidade do método; x = concentração do analito na amostra (BRITO et al, 2003). O profissional farmacêutico utiliza a função resposta para julgar satisfatória a linearidade do gráfico quando o coeficiente de correlação da reta obtida não é estatisticamente diferente da unidade (PATRÍCIO, 2014). No caso, considera-se (BRITO et al, 2003): R = 1 Correlação perfeita 0,91 < R < 0,99 Correlação fortíssima 0,61 < R < 0,91 Correlação forte 0,31 < R < 0,60 Correlação média 0,01 < R < 0,30 Correlação fraca R = 0 Correlação nula Novamente, voltando ao exemplo do tópico acima, a função-resposta (gráfico analítico) pode ser construído através do método dos mínimos quadrados (regressão linear) nos dados de concentração de solvente residual (PATRÍCIO, 2014).

O profissional farmacêutico possui a função de determinar a quantidade da ação a ser repetida, e efetuar o cálculo da precisão, garantindo um grau de concordância satisfatório (PATRÍCIO, 2014). Reprodutibilidade O parâmetro é obtido variando-se fatores adicionais entre laboratórios diferentes. É particularmente importante para se avaliar os métodos “oficiais” ou se o método é aplicável em diferentes locais (BRITO et al, 2014) O farmacêutico ao avaliar experimentos colaborativos (realizado entre laboratórios distintos, mesmo que na mesma empresa), deve empregar o parâmetro reprodutibilidade no método. Para casos, em que há reprodutibilidade, é esperado que se incluam contribuições adicionais de variabilidade, pois é possível que existam diferenças de conhecimento, experiência, equipamento, e outros atributos entre os laboratórios participantes (PATRÍCIO, 2014).

Limite de detecção (LD) De acordo com o ICH (2005), limite de detecção é a menor quantidade de analito que se pode detectar acima do ruído de fundo do sistema de análise. REFERÊNCIAS ARAÚJO L. U, ALBUQUERQUE K. T, KATO K. C, SILVEIRA G. S, MACIEL N. htm>. Acesso em 15 de maio de 2020. BRASIL. Resolução RDC 135/2003. Disponível em: <www. br/ leisref/public/showAct. php>. Acesso em 15 de maio de 2020. BRASIL. Resolução RE 310/2004. gov. br/ legis/resol/2002/476_02re. htm>. Acesso em 15 de maio de 2020. BRASIL. Validação de métodos analíticos: estratégia e discussão. Pesticidas: R. Ecotoxicol. e Meio Ambiente, Curitiba, v. p. Pp. PATRÍCIO, Maria Inês Abreu Reis. Desenvolvimento farmacêutico de um medicamento: área analítica. Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias Faculdade de Engenharia.

Lisboa, 2014. R. SOMMER, W. A. MATIOLI, G. Validação de métodos analíticos.