TCC - O USO DO CANABIDIOL NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA

Hélio Rodrigues da Silva. Banca examinadora: Prof. Me. Hélio Rodrigues da Silva Ass. Curso de Biomedicina – FMS _____/_____/________ Profa. estimava-se que cerca de 50 milhões de pessoas no mundo, possuíam epilepsia. Em 2010 a estimativa de pessoas que possuíam epilepsia foi superior a 65 milhões. Recentemente dois compostos fitocanabinoides, Δ9-tetrahidrocanabidiol (THC) e canabidiol (CBD), tem sido alvo de pesquisas cientificas que demonstram potencial terapêutico para o tratamento da epilepsia, devido ao seu papel agonista de receptores endocanabinoides. O sistema endocanabinoide compreende os receptores CB1 e CB2, ambos acoplados a proteína G, que quando ativados inibem a ação da enzima adenilatociclase, aumentando assim a atividade de canais de potássio e inibindo canais de cálcio. Desta forma modulam a liberação de outros neurotransmissores. INTRODUÇÃO A epilepsia é uma doença neurológica crônica, que pode ser progressiva em relação à sua frequência, intensidade dos eventos e distúrbios cognitivos (YACUBIAN, 2008) e é caracterizada por episódios convulsivos recorrentes, que são ocasionados por descargas excessivas e desordenada de um grupo neuronal (MOREIRA, 2004) conforme ilustra a Figura 1.

A evolução do número de casos é expressiva, pois em 2000 estimava-se que cerca de 50 milhões de pessoas no mundo, eram acometidas por epilepsia (OMS, 2001). Em 2010 a estimativa de pessoas com epilepsia foi superior a 65 milhões (NGUGI et al, 2010; THURMAN et al, 2011). A epilepsia é o distúrbio cerebral mais comum no mundo, levando em consideração os diversos tipos desta doença, estima-se que 80% dos portadores de epilepsia não têm acesso ao tratamento adequado (YACUBIAN, 2008). Sabe-se que a epilepsia não tratada pode causar consequências psicológicas físicas e sociais, e por ser frequentemente mal-entendida, pode causar estigma medo, penalidade sociais, e por consequência as pessoas tendem a esconder seu diagnóstico contribuindo para baixa autoestima, para seu isolamento social, depressão e dependência (YACUBIAN, 2008).

A lesão celular e as consequências das crises decorrentes do influxo de cálcio durante a fase de despolarização e ativação dos receptores de aminoácidos excitatórios, podem promover necrose celular aguda e morte celular apoptótica (ADAMS E VICTORS, 2000). Atualmente, para o tratamento das epilepsias, utilizam-se medicamentos que evitam as descargas neuronais excessivas, que dão origem às crises epilépticas, porém estes podem apresentar efeitos adversos (BETTING et al, 2003), expressos no Quadro 1. Os principais mecanismos de ação das drogas antiepiléticas mais prescritas atualmente, incluem bloqueio dos canais de sódio ou de cálcio dependentes de voltagem, aumento da inibição mediada por GABA e bloqueio ao glutamato, porém, a maioria destas drogas parece não ter efeito de longo prazo em pacientes com doenças epiléticas refratárias (WHITE et al, 2007).

A International League Against Epilepsy propôs que, as epilepsias refratárias são aquelas em que ocorre falha na resposta a ensaios clínicos com dois anticonvulsivantes tolerados e apropriadamente usados (em monoterapia ou em combinação) para alcançar remissão de crises de modo sustentado (FISHER et al, 2014). Paralelo a isso, o sistema endocanabinóide tem sido reconhecido como um importante sistema neuromodulador, que funciona para manter a homeostase cerebral. Ambos possuem afinidade pelos receptores CB1 e CB2 (BISOGNO et al, 2001; THOMAS et al, 2004). O canabidiol possui propriedades anti-inflamatórias, ansiolíticas, antieméticas, anticonvulsivantes, analgésicos e ainda atua como agente neuroprotetor (PERTWEE, 2004). Estas propriedades são consequências de sua ligação aos receptores CB1 e CB2, nos neurônios pré-sinápticos, o que permite que desempenhe função neuromoduladora, impedindo a liberação de neurotransmissores (STEINER e WOTJAK, 2008).

Estudos demonstram que o CBD pode induzir efeitos adversos, incluindo a inibição do metabolismo de drogas hepáticas e sonolência. Por outro lado, alguns estudos demonstram que este canabinóides é não-tóxico e não induz alterações na ingestão de alimentos, não induz catalepsia, não afeta parâmetros fisiológicos como frequência cardíaca, pressão arterial e temperatura corporal, não afeta o transito gastrointestinal e não altera funções psicomotoras ou funções psicológicas quando utilizado em dose adequada (BERGAMASCHI et al, 2011). No Brasil não existem registros de produto com Canabidiol, por esse motivo, pacientes que precisam dessa substância ainda terão que importar o CBD, sendo assim, a Anvisa criou uma simplificação, uma iniciativa regulatória que normatiza a importação específica do Canabidiol, permitindo que as famílias e pacientes obtenham o medicamento em um processo rápido (BRASIL, 2015).

O presente trabalho teve como objetivo, realizar uma revisão na literatura para avaliar o potencial terapêutico do Canabidiol, no tratamento da epilepsia refratária e seus efeitos adversos. DESENVOLVIMENTO Estudos clínicos concluíram que o CBD exerce importante efeito anticonvulsivo ao atenuar ou prevenir hiperexcitabilidade neuronal. E como adjuvante no tratamento, o CBD pode, além de potencializar os efeitos das drogas antiepilépticas, auxiliar na diminuição de suas doses, e assim, minimizar efeitos adversos desconfortáveis (JONES et al, 2012). Estudos experimentais com Canabidiol para o tratamento da Epilepsia Em estudo experimental realizado em camundongos o CBD apresentou elevada eficácia agonista dos receptores CB1 e CB2 (PERTWEE, 2008). O extrato contendo CBD foi aplicado em gotas, via oral, em doses crescentes, inicialmente o uso do antiepilético Clobazam foi mantido, porém ao final do primeiro mês não foi ministrada qualquer outra droga além do óleo rico em CBD.

Ao final do terceiro mês de tratamento com o óleo, a média mensal, que antes do tratamento era de 300 convulsões abaixou para de apenas duas a três convulsões noturnas por mês (MAA e FIGI, 2014). Em um estudo clínico, com o objetivo de avaliar o Canabidiol como um possível tratamento adjuvante de epilepsia refratária em crianças, 13 pacientes estavam sendo tratados com Clobazan (CLB), utilizaram concomitantemente o CBD. Como resultado, em 4 semanas, 9 dos 13 indivíduos tiveram uma diminuição superior a 50% no seu número de convulsões, isso corresponde a uma taxa de 70% de positividade. Para todos os indivíduos, as doses diárias de CLB puderam ser diminuídas. METODOS DE BUSCA A pesquisa foi realizada através de uma revisão sistemática na literatura nacional e internacional, incluindo artigos originais, estudos clínicos e relatos de caso, entre os anos de 2000 e 2015.

Foram considerados periódicos indexados nas seguintes bases de dados: Scielo, PubMed, Bireme e NCBI (National Center for Biotechnology Information). Os descritores foram selecionados a partir da base de dados DeCS, sendo utilizados os seguintes termos: “epilepsia”, “refratária”, “convulsões”, “canabinóides”, “endocanabinoides”, “fitocanabinoides”, “canabidiol”, “tratamento”, “epilepsia”, “CBD”, “receptores”, “CB1”, “CB2”, e seus sinônimos em inglês. DISCUSSÃO Dos cinco artigos apresentados na discussão, um é um estudo pré-clínico, três são estudos clínicos, e um é uma pesquisa com relatos de familiares de pacientes. Estes artigos comprovam a eficácia do CBD no tratamento da epilepsia refratária. Recently two phytocannabinoids compounds, Δ9-tetrahidrocanabidiol (THC) and cannabidiol (CBD) has been the subject of scientific research demonstrating therapeutic potential for treating epilepsy, because of its role of endocannabinoid receptor agonist.

The endocannabinoid system comprises the CB1 and CB2 receptors, both coupled to G protein which when activated inhibits the action of the enzyme adenylate cyclase, thereby increasing the activity of inhibiting potassium channels and calcium channels. Thus modulate the release of other neurotransmitters. Several studies confirm the effectiveness of Cannabidiol in the treatment of epilepsy. This study aimed perform a literature review to assess the therapeutic potential of Cannabidiol in the treatment of refractory epilepsy and its adverse effects. M. et al. Safety and side effects of canabidiol, a Cannabis sativa constituent. Current drugs safety, v. n.  dez. BISOGNO T. et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide.  Br J Pharmacol. M. D. et al.

Cannabinoids in neurology – Brazilian Academy of Neurology.  Arq. A. S. et al. Uso terapêutico dos canabinoides em psiquiatria.  Rev.  Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, v. n. p. CUNHA J. M. Piomelli D. Role of Endogenous Cannabinoids in Synaptic Signaling. Vol. no. GEFFREY A. p. JONES, N. A. et al. Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal models of temporal lobe and partial seizures. Epilepsia: concepção histórica, aspectos conceituais, diagnóstico e tratamento.  Mental, Barbacena, v.  n. NGUGI A. K.  Relatório Mundial de Saúde 2001: saúde mental, nova esperança nova compreensão.  Genebra: Organização Mundial de Saúde, 2001. PERTWEE R. G. Pharmacological actions of cannabinoids. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nature Reviews Neuroscience. PORTER, B. E. et al. e Wotjak C. T. Role of the endocannabinoid system in regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis.

 Prog Brain Res. THOMAS A. e Makriyannis A. Medicinal chemistry of cannabinoids.  Clinical Pharmacology & Therapeutics.  97(6):553-558, June 2015. WHITE H. M. T. e Kok F. Crises Epileticas: classificação clinca. Novas perspectivas. Benzodiazepínicos Sonolência, aumento da secreção brônquica. Oxcarbazepina Sonolência, tonturas. ANEXO C Figura 2 – O sistema de sinalização endocanabinóide. CB1, receptor canabinóide 1; CB2, receptor canabinóide 2; FAAH, amida hidrolase de ácido gordo; MGL, monoacilglicerol lipase; ABHD6, a-b hidrolase proteína contendo o domínio 6; ABHD12, ab hydrolase proteína contendo domínio 12; NAPE, N-araquidonoil fosfatidiletanolamina; PE, fosfatidiletanolamina; PC, a fosfolipase C; PD, fosfolipase D; DGL, diacilglicerol lipase; FABP, proteína de ligação de ácido graxo; AEA, arachidonoylethanolamide; 2-AG, 2-araquidonoilglicerol; ER, retículo endoplasmático (VEMURI e MAKRIYANNIS, 2015).