PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE CHAGAS

Para que a doença de Chagas possa abandonar o rol de doenças emergenciais faz-se necessário superar algumas barreiras relacionadas ao diagnóstico e principalmente ao tratamento dos pacientes, uma vez que os recursos farmacológicos utilizados para tratamento dessa enfermidade são extremamente escassos, pois desde a década de 70 apenas dois medicamentos foram legalizados para tratamento de Chagas, os quais apresentam elevado número de efeitos colaterais e eficiência limitada apenas a fase aguda da doença. SOUZA, 2017) Nesse sentido, o planejamento de fármacos para tratamento da doença apresenta-se com enorme importância, sendo que consiste em um processo de integração dos mecanismos experimentais e computacionais, a fim de identificar e desenvolver moléculas biologicamente ativas. VITAL, 2013) O planejamento de fármacos antiparasitários se baseia, especialmente, na investigação de vias bioquímicas do parasita, além disso, a elaboração de novos fármacos ocorre a partir de duas fases: descoberta e desenvolvimento.

LOMBARDINO & LOWE, 2004) Os estudos acerca do tema demonstram a importância em estabelecer novos fármacos como tratamento alternativo aos encontrados atualmente a fim de assegurar a eficiência do tratamento nas duas fases da doença e minimizar ou até eliminar os efeitos colaterais do mesmo. Desta forma, o presente trabalho tem como objetivo inferir acerca do planejamento de fármacos para tratamento de Chagas. Tratamento da doença de Chagas Segundo Serafim (2008) desde 1970 apenas dois fármacos foram registrados para o tratamento de Chagas, o nifurtimox (Lampit®, Bayer) e o benznidazol (Radanil®, Rochagan®, Roche). Contudo, esses fármacos são considerados apenas na fase aguda da doença, além disso, Souza (2017) salienta limitações relacionadas ao tratamento através desses medicamentos, como elevado número de efeitos colaterais e alta toxicidade.

No Brasil, apenas o benznidazol é comercializado. Entre os efeitos colaterais observados no tratamento por esses fármacos destacam-se vômito, dermopatia alérgica, alterações psíquicas, anorexia. Ademais existem outros agravantes para eficiência deste medicamento como sensibilidade seletiva para as diversas cepas de Trypanossoma cruzi e tratamentos muito longos. SANTOS, 2016) As pesquisas por novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas têm evoluído sensivelmente nas últimas décadas, com destaque para o sequenciamento dos genomas do T. cruzi, T. brucei e Leishmania. Além disso, várias moléculas pequenas vêm sendo exploradas em programas de química medicinal com a aplicação de métodos de planejamento de fármacos baseados na estrutura do receptor. Desafios associados ao planejamento de fármacos para tratamento da doença de Chagas Devido à complexidade da doença de Chagas bem como a falta de escassez de medicamentos registrados seria natural imaginar que o planejamento de fármacos para tratamento de tal enfermo é amplamente difundida no Brasil, entretanto existem diversos desafios associados a pesquisa e desenvolvimento de medicamentos nesse ramo.

Estudos de Kraus et al (2010) demonstraram ação do tipifarnibe contra o Trypanossoma cruzi , o tipifarnibe atua como inibidor da lanosterol 14α-desmetilase, desta forma interrompe a biosíntese de ergosterol. Entretanto, o tipifarnibe atua também como inibidor da proteína humana farnesiltransferase, por isso os estudos foram direcionados para o desenvolvimento de análogos dessa molécula. Inibidores da Cruzaína As proteinases do Trypanossoma cruzi participam de diversas atividades do parasita, como a invasão ao hospedeiro, migração por tecidos e destruição de hemoglobinas do hospedeiro, diversos estudos relatam a importância dessa protease para a sobrevivência do parasita, uma vez que é expressa em todos os estágios do ciclo de vida do protozoário (MARTINEZ-MAYORGA et al. Desta forma, elas são consideradas alvos em diversos estudos que englobam o planejamento de fármacos para tratamento da doença de Chagas.

Alguns compostos descritos como inibidores, por interagirem com subsítios da enzima por ligações não covalentes, são: tiossemicarbazonas, oxadiazóis, hidrazonas e até mesmo alguns antibióticos β-lactâmicos. Os estudos relacionados ao tema demonstram interesse múltiplo por pesquisadores nessa área, principalmente em países emergentes comumente afetados pela doença, como o Brasil. Os estudos para planejamento de novos fármacos é um processo de alta complexidade que envolve durante seu desenvolvimento gasto expressivo de recursos financeiros e de tempo. Apesar disso tem se encontrado novas moléculas com alto potencial farmacológico para tratamento da doença de chagas, nesse sentido o principal direcionamento para novas moléculas com potencial antichagas são os inibidores de ergosterol, como o caso de alguns fungicidas azólicos e inibidores da proteinase Cruzaína.

Contudo, os esforços de pesquisadores encaram diversas dificuldades quando aplicadas na prática, dentre eles a falta de adesão por parte da indústria farmacêutica. Nesse sentido, torna-se fundamental que se estreitem os laços entre universidade e o setor privado, partindo do principio que esses dois segmentos realizam pesquisas complementares é possível direcionar e racionalizar o investimento o que proporcionará maior sucesso na inovação na área, e dessa forma alterar a forma melhorar a condição endêmica dessa doença que se perpetua por mais de um século. Virtual Química. p. FRANCO, L A. Perfil farmacogenômico de pacientes com doença de Chagas em tratamento com Benznidazol. Tese (Doutorado em ciências) - Faculdade de medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019.

TATIPAKA, H. B. MCGUFFIN, S. A. CHENNAMANENI, N. H. Second generation analogues of the cancer drug clinical candidate tipifarnib for antichagas disease drug discovery. Journal of Medicinal Chemistry, v. n. p. n. p. MARTINEZ-MAYORGA, K. BYLER, K. G. Geneva: WHO, 2010. RIBEIRO, J L. Síntese e avaliação antichagásica de derivados n-benzilideno-carboidrazida hidroxilados do sistema 1,6-difenil-1h-pirazolo[3,4-b]piridina. Dissertação. Faculdade de farmácia. f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista, Instituto de Química, 2008. Disponível em: <http://hdl. handle. net/11449/105651>. D. LIMA, M. E. F. De. doi:10. D. tde-27022014-104638. Acesso em: 01 de abril de 2020.