A INFLUÊNCIA DO MICROBIOMA INTESTINAL NA PREVENÇÃO E NO TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL

Delimitação do Tema 6 1. PROBLEMATIZAÇÃO 6 1. JUSTIFICATIVA 7 2 OBJETIVOS 8 2. Objetivo Geral 8 2. Objetivos Específicos 8 3 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 9 3. Sendo assim, a microbiota do trato gastrointestinal têm sido alvo de diversos estudos, que tem como princípio, buscar relação entre o desenvolvimento de doenças e as possíveis bactérias responsáveis por causá-las (BOGLIOLO, 2006). Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (2019), o câncer é a segunda principal causa de morte no mundo e foi responsável por 9,6 milhões de mortes em 2018. Aproximadamente um terço das mortes por câncer estão relacionadas à riscos comportamentais e alimentares, como alto índice de massa corporal, baixa ingestão de frutas e vegetais, falta de exercícios físicos e consumo frequente de tabaco e álcool. O câncer colorretal é o segundo tipo de câncer não sexo-específico mais comum no mundo, e também é o segundo em mortalidade, atrás apenas do câncer de pulmão, sendo responsável por 1,8 milhão de casos em 2018 (OMS, 2019).

Entre os casos de câncer de colorretal, a maioria deles são do tipo esporádico, correspondendo a cerca de 70-80% dos casos, ou seja, este tipo de câncer está muito mais relacionado à fatores externos, como alimentação e estilo de vida, do que à causas genéticas (FRANK et al. O equilíbrio entre a expressão de moduladores imunológicos, assim como a quantidade de ativação de células inflamatórias no microambiente tumoral, poderão determinar a taxa de crescimento do tumor. A microbiota intestinal pode ser modulada por diversos fatores do ambiente externo, como radiação, idade, dieta, estilo de vida, genética, cirurgias, prebióticos, probióticos, antibióticos, e outros medicamentos em geral. Atualmente, muito tem-se falado sobre probióticos e prebióticos na modulação da microbiota intestinal, portanto, neste presente estudo, será abordada a importância de uma dieta antiinflamatória e antioxidante, além da importância do uso de prebióticos e probióticos buscando a homeostase da microbiota do trato gastrointestinal para a prevenção de doenças inflamatórias como o câncer colorretal.

TEMA Recentemente, muitos estudos têm correlacionado o microbioma intestinal e o câncer colorretal, portanto, este presente trabalho aborda o tema de forma explanar a importância da alimentação saudável para a manutenção de um microbioma equilibrado e a prevenção de doenças como o câncer colorretal. Em adição, o estudo também abrange o uso de prebióticos, probióticos e antibióticos e como estes afetam os microrganismos que compõem a fauna intestinal. Objetivos Específicos • Identificar a relação entre a utilização de prebióticos e probióticos na modulação do microbioma intestinal. • Identificar a relação entre a utilização de antibióticos e a modulação do microbioma intestinal. • Avaliar a relação entre estratégias nutricionais, a utilização de prebióticos, probióticos e antibióticos na modulação do microbioma intestinal e a importância destes fatores em doenças como o câncer colorretal.

FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 3. Microbiota do trato gastrointestinal A microbiota humana é uma comunidade ecológica composta de bactérias, vírus e fungos e consiste em 10-100 trilhões de células convivendo em simbiose, a principal concentração destes microrganismos encontra-se no trato gastrointestinal e cada ser humano possui sua própria microbiota, com características diferentes umas das outras. A microbiota possui uma característica interessante, que é a resistência à colonização de novas cepas de bactérias, independente de serem patogênicas ou não patogênicas. Esta resistência se deve ao fato de que, se estas novas bactérias forem capazes de colonizar o trato gastrointestinal, as bactérias já existentes terão que competir por substratos e locais de adesão na mucosa e terão as condições do microambiente alteradas (potencial de redução e oxidação e alteração do pH).

Para impedir a colonização, as bactérias produzem substâncias que atuam como bacteriocinas, ou seja, criam um ambiente desfavorável para inibir a proliferação destas novas bactérias (BOURLIOUX et al. As bactérias intestinais possuem funções que vão além de manter a saúde humana. Algumas bactérias como Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus, são conhecidas por possuírem a função de estimular o sistema imune e inibir a colonização de microorganismos patogênicos (HOPE et al. Antibioticoterapia e seus efeitos na microbiota do trato gastrointestinal Em 1928, Alexander Fleming descobriu a penicilina, uma substância produzida por fungos que aparentemente eram capazes de inibir o crescimento bacteriano. Em 1939, Edward Chain e Howard Florey estudaram a penicilina e desenvolveram estudos clínicos utilizando esta substância em humanos.

Desde 1940, os antibióticos são utilizados como medicamentos tratar infecções causadas por bactérias. O grande desafio no desenvolvimento destes medicamentos, é que eles sejam capazes de inibir a proliferação de espécies patogênicas de bactérias diferentes evitando a eliminação de bactérias da flora normal do organismo (TRABULSI e ALTERTHUM, 2008). Quando os antibióticos foram descobertos, estes passaram a ser utilizados deliberadamente causando uma seleção bacteriana, gerando tanto uma população de bactérias resistentes, quanto a perda de bactérias simbiontes de nossa microbiota, sendo prejudicial tanto para os indivíduos quanto para a comunidade como um todo. Em pessoas saudáveis, o uso de probiótico têm demonstrado um resultado positivo em estudos, entretanto, em pessoas que possuem algum tipo de doença ou problemas imunológicos, podem ocorrer alguns eventos adversos não desejáveis, como infecções sérias, por exemplo (GOSSARD et al.

Os probióticos têm sido estudados por décadas com o intuito de associar o uso destes a um microbioma saudável. Em um estudo recente realizado com animais, foi demonstrado que a suplementação com probióticos em animais com câncer colorretal, modificou a microbiota e regulou a resposta inflamatória, reduzindo a colite e prevenindo o câncer colorretal (MENDES et al. Em um outro estudo mais antigo, já havia sido observado que os níveis de enzimas que são responsáveis por catalisar a conversão de aminas carcinogênicas, tais como Beta-glicuronidase, azoreductase, nitro-redutase e urease, estavam diminuídas nas fezes destes animais após o uso de probióticos mostrando esta relação (GOLDIN et al. Embora já seja estabelecido que o uso de probióticos, quando utilizados corretamente em relação à dose e administração, podem reequilibrar a microbiota intestinal, ainda não há evidência de que a utilização de probióticos pode auxiliar pessoas com câncer (DRAGO, 2019).

Em relação às fontes exógenas, o tipo de fibras prebióticas podem variar de acordo com o tipo de alimento, por exemplo, aveias e cevada possuem alta quantidade de Beta-Glucano, frutas e berries contém pectinas, bananas e legumes contém amido, entre outros exemplos (GIBSON et al. A prevenção mais eficaz do câncer colorretal pode ser realizada adotando medidas nutricionais específicas como através da ingestão de alimentos prebióticos como fibras solúveis e vitaminas. As fibras podem proteger o intestino de doenças inflamatórias por serem fermentadas no intestino grosso, produzindo ácido butírico, responsável por nutrir colonócitos. Enquanto que as Vitamina C e E possuem propriedade antioxidantes, portanto, neutralizam radicais livres e peróxidos, desta forma, prevenindo o câncer em geral.

A Vitamina C também pode atuar inibindo a formação de nitrosaminas. Neste estudo, também foi observada a relação entre alta diversidade da microbiota com predominância de Prevotella sobre Bacteroides e a alta ingestão de fibras de frutas e legumes. Contudo, em relação às dietas ocidentais, altas em açúcares e gordura e baixa em ingestão de fibras, foi observado um aumento de Proteobactérias, incluindo patógenos entéricos, e uma diminuição de Firmicutes que metabolizam polissacarídeos em ácidos graxos de cadeia curta derivados de plantas. Disbiose O distúrbio causado entre a relação simbiótica da microbiota e o hospedeiro, é chamada de disbiose. Este desequilíbrio causado nesta relação, atualmente é reconhecido como sendo a causa de diversas doenças (VIPPERLA e O’KEEFE, 2019).

A disbiose na microbiota, pode resultar em ativação crônica do sistema imune, iniciando um microambiente pró-inflamatório favorecendo o desenvolvimento e progressão de lesões neoplásicas no intestino (ZENG et al. Embora os pólipos sejam benignos, pode conter traços de malignidade, portanto, o acúmulo de mutações somáticas pode levar a transformação de pólipos em lesões malignas. Além dos fatores de riscos já mencionados, algumas doenças inflamatórias também podem aumentar o risco de câncer, como retocolite ulcerativa crônica e doença de Crohn (INCA, 2019). Na Figura 1, podemos observar a comparação entre a mucosa normal e os estágios posteriores de desenvolvimento do carcinoma e as alterações moleculares que normalmente ocorrem em cada estágio.

As principais vias de sinalização intracelular que normalmente são ativadas em diferentes momentos durante o desenvolvimento do câncer colorretal são a APC, DCC, DPC4 a p53, como podemos ver na Figura 1, porém, não necessariamente todas as mutações precisam ocorrer da forma exemplificada para o desenvolvimento do câncer (HOPE et al. Figura 1: Estágios do desenvolvimento do carcinoma colorretal e suas alterações moleculares. Outras bactérias, tais quais Bifidobacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Faecalibacterium spp. Roseburia e Treponema, encontram-se normalmente diminuídas no câncer colorretal (O'KEEFE et al. PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS O presente estudo consiste em uma revisão sistemática do conhecimento disponível na literatura. A busca foi realizada utilizando-se as bases de dados: Pubmed, Scielo e Lilacs. Os termos utilizados na busca foram: microbiota, câncer colorretal, prebióticos, probióticos e antibióticos, assim como seus respectivos correspondentes na língua inglesa, foram considerados artigos desde 1996, porém, considerando principalmente artigos recentes dentro de um período de 5 anos, desde 2014.

Science; 358(6369):1443-1448, Nov 2017. CHEN, Z. F. et al. Probiotics Clostridium butyricum and Bacillus subtilis ameliorate intestinal tumorigenesis. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature. Set 2012. CURY, B. MOSS, A. Inflammasomes and intestinal homeostasis: regulating and connecting infection inflammation and the microbiota. Int Immunol. Set 2014. GIBSON, G. R. Ago 2017. GOLDIN, B. R. et al. The effect of Lactobacillus GG on the initiation and promotion of dimethyl-hydrazine induced instestinal tumours in the rat. E. et al. Sporadic colorectal cancer - role of the commensal microbiota. Microbiology Letters. Mar 2005. et al. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat immunol. Jul 2013. KUSTERS, J. Out 2007. LEY, R. E. et al. Obesity alters gut microbial ecology. et al. Microbiota modification by probiotic supplementation reduces colitis associated colon cancer in mice. World J Gastroenterol.

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