Novas perspectivas para redução do risco de desenvolvimento do Diabetes tipo 2

INTRODUÇÃO 4 2. OBJETIVOS 8 2. Objetivo Geral 8 2. Objetivos Específicos 8 3. MATERIAL E MÉTODOS 9 4. DISCUSSÃO 27 5. CONCLUSÃO 32 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 34 RESUMO O diabetes tipo 2 é uma patologia cuja prevalência aumenta no mundo todo. O entendimento da patogênese do diabetes tipo 2 necessita de analise complexa. Os pacientes apresentam uma combinação de graus variados de resistência e deficiência relativa de insulina. Cerca de 90% dos diabéticos têm diabetes mellitus tipo 2 (não dependentes de insulina) e, nessa categoria, não mais que 10% podem ser contabilizados por formas monogênicas, como diabetes mitocondrial ou diabetes autoimune de início tardio do adulto, que na verdade é um diabetes tipo 1 de início tardio (CHEN; MAGLIANO; ZIMMET,2012). Assim, a maioria dos diabéticos no mundo são acometidos por diabetes tipo 2, que tem uma patogênese multifatorial causada por alterações em vários produtos gênicos.

Os custos incrementais dos pacientes com diabetes tipo 2 não surgem apenas quando o diagnóstico é estabelecido, mas geralmente alguns anos antes (CHEN; MAGLIANO; ZIMMET,2012). As complicações devastadoras do diabetes mellitus são principalmente doenças macrovasculares e microvasculares, como consequência da acelerogênese. A morbidade cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 é duas a quatro vezes maior que a de pessoas não diabéticas (CHEN; MAGLIANO; ZIMMET,2012). O tratamento inclui não apenas dieta e exercício, mas também combinações de tratamento medicamentoso anti-hiperglicêmico com terapia hipolipideante, anti-hipertensiva e antiplaquetária. A insulina é o hormônio chave para a regulação da glicose no sangue e, geralmente, a normoglicemia é mantida pela interação equilibrada entre a insulina e a secreção de insulina. É importante ressaltar que a célula pancreática normal pode se adaptar às mudanças na ação da insulina - ou seja, uma diminuição na ação da insulina é acompanhada pela regulação negativa da secreção de insulina (e vice-versa).

Assim, a disfunção celular é um componente crítico na patogênese do diabetes tipo 2 (SALTIEL, 2001). Quando a insulina diminui no corpo, o sistema geralmente compensa aumentando a função das células captadoras. É plausível propor que a modulações do GLUT4 sejam acionadas por uma conjunção de fatores que expressam a sensibilidade celular à insulina. Além disso, o DM altera o conteúdo de GLUT1 e GLUT2 no túbulo renal, mas o papel dessa modulação no processo de reabsorção da glicose ainda é desconhecido (GASTER et al. Diante do exposto, o presente trabalho tem como objetivo realizar um levantamento bibliográfico sobre uma nova perspectiva para redução do risco de desenvolvimento do Diabetes tipo 2. OBJETIVOS 2. Objetivo Geral • Realizar uma revisão da literatura embasada em novas perspectivas envolvendo transportadores de glicose para a redução do risco de desenvolvimento do Diabetes tipo 2.

Uma vez determinado a quantidade de publicações disponíveis sobre o tema, realizou-se a leitura do título desses, selecionando os que apresentam maior potencial para a pesquisa. Após a seleção dos artigos de destaque por meio do título, realizou-se a exclusão dos artigos duplicados entre as bases, e posteriormente efetuou-se a leitura dos resumos dos estudos selecionados, buscando elencar os que apresentam maior potencial descritivo e de enriquecimento teórico para a presente pesquisa. A partir da leitura do resumo dos trabalhos selecionados, foram relacionados aqueles que demonstram apresentar foco na temática de interesse para o trabalho, ou seja, aqueles que abordem de maneira significativa o tratamento e redução no desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2, e em suas complicações. RESULTADOS 4. Diabetes Melitus – Fisiopatologia Os indivíduos diabéticos tipo 2 manifestam vários distúrbios na homeostase da glicose, incluindo: secreção diminuída de insulina;resistência à insulina no músculo, fígado e adipócitos e anormalidades no consumo esplâncnico de glicose.

Em populações de alto risco, a progressão do quadro normal para a intolerância à glicose está associada a aumentos acentuados de glicemia em jejum; níveis de insulina altos no plasma e uma diminuição na sensibilidade do tecido à insulina também são observados (KRISKA et al. A progressão da insensibilidade insulínica para o diabetes tipo 2 com hiperglicemia em jejum leve é anunciada pela incapacidade da célula beta de manter sua taxa de secreção de insulina anteriormente alta em resposta a um desafio à glicose ou apenas deterioração mínima da sensibilidade do tecido à insulina (KRISKA et al. Com o tempo, a alta taxa de secreção de insulina não pode ser mantida, a célula beta começa a secretar menos insulina e a hiperglicemia em jejum aumenta, assim como a tolerância à glicose.

Em resumo, a hiperinsulinemia precede o desenvolvimento de diabetes tipo 2, e a hiperinsulinemia é um forte preditor do desenvolvimento de diabetes tipo 2 (CARVALHEIRA et al. Deve-se enfatizar, no entanto, que o diabetes não se desenvolve na ausência de uma disfunção significativa na função das células beta. No entanto, nenhum desses estudos fornece informações sobre a sensibilidade à insulina. Nos caucasianos, vários grupos de investigação demonstraram sensibilidade normal à insulina em uma minoria de indivíduos diabéticos tipo 2, e foi sugerido que até 50% dos pacientes diabéticos tipo 2 afro-americanos são caracterizados por secreção grave de insulina e insulinsensibilidadenormal (BANERJI LEBOVITZ,1992). Na maioria dos indivíduos diabéticos tipo 2, uma redução na fase inicial da secreção de insulina durante o teste de tolerância à glicose oral (0 a 30 minutos) e durante o teste intravenoso de tolerância à glicose (0 a 10 minutos) fica evidente quando a concentração de açúcares plasmáticos em jejum excede 110-120 mg / dL (6,1- 6,7 mmol / L) (BONORA et al.

O defeito na resposta à insulina inicial pode ser parcialmente restaurado com controle metabólico rigoroso, indicando que pelo menos parte do defeito é adquirida, provavelmente secundária a glucotoxicidade ou liptoxicidade (MCGARRY, 2002). A progressão da tolerância normal à glicose para intolerância e diabetes tipo 2 com hiperglicemia em jejum leve é caracterizada por hiperinsulinemia. Por outro lado, quando ratos não diabéticos com massa de células beta reduzida são expostos in vivo a um incremento fisiológico crônico na concentração plasmática de glicose de apenas 15 mg / dL, a secreção de insulina pelo pâncreas perfundida in vitro é inibida em 75% (LEAHY, 1994). Esses resultados sugerem que uma elevação mínima na concentração média de glicose no plasma, na presença de uma massa celular reduzida de células beta, pode levar a um comprometimento importante na secreção de insulina pelo restante tecido pancreático.

Também foi demonstrado que a exposição prolongada das células beta a altas concentrações de glicose in vitro prejudica a transcrição do gene da insulina, levando à diminuição da insulina e secreção de insulina. A lipotoxicidade também tem sido implicada como causa adquirida da função das células beta prejudicada, à medida que os indivíduos progridem o quadro de diabetes tipo 2 (ROBERTSON; OLSON; ZHANG, 1994). A exposição em curto prazo das células beta ao aumento fisiológico dos ácidos graxos livres estimula a secreção de insulina. A maioria dos pesquisadores encontraram uma redução na atividade da tirosina quinase que não pode ser explicada por alterações no número do receptor de insulina ou na afinidade de ligação ao receptor de insulina (ZHOU et al.

A ativação do sistema de transdução de sinal de insulina nos tecidos-alvo da insulina estimula o transporte de glicose por meio de um mecanismo que envolve a translocação de um grande pool intracelular de transportadores de glicose (associado a microssomas de baixa densidade) à membrana plasmática e sua subsequente ativação após inserção na membrana celular (LE ROITH; ZICK, 2001). Transportadores de glicose GLUT A expressão dos transportadores de glicose nos tecidos está ligada aos diferentes metabolismos desses, conforme a demanda e utilização a quantidade de transportadores pode variar. Cada grupo de transportadores possui propriedades cinéticas únicas, caracterizando suas funções e sua distribuição por diferentes tecidos (MUECKLER; THORENS, 2013). Existem cinco principais transportadores de glicose (GLUT), com distribuições distintas nos tecidos. A resistência à insulina no diabetes tipo 2 é caracterizada pela diminuição da capacidade das células do músculo esquelético de utilizar glicose extracelular.

Os níveis de GLUT4 foram considerados normais nos músculos esqueléticos de tais pacientes, indicando que sua translocação para a membrana é prejudicada, possivelmente devido a um defeito no mecanismo de sinalização da insulina ou acúmulo anormal de GLUT4 nos compartimentos da membrana (CHOI; KIM, 2010). No diabetes tipo 2, a síntese do mRNA de GLUT5 é estimulada e a abundância de proteína GLUT5 é aumentada no músculo esquelético; a tendência oposta ocorre no tecido adiposo. Este efeito pode ser revertido pela pioglitazona (CHOI; KIM, 2010). A obesidade e a hipóxia estimulam a expressão e a atividade do GLUT5 nas células adiposas. A maioria das células expressa um número diferente de GLUT’s em proporções distintas. Com os recentes e constantes avanços na biologia molecular, são descobertas, ou desvendadas novas moléculas.

Atualmente é proposta a presença de doze tipos de transportadores de glicose, até pouco tempo essa família era composta apenas de cinco tipos (MUECKLER; THORENS, 2013). Transportadores de glicose GLUT1 Os transportadores de glicose tipo 1 estão amplamente difundidos por todo o corpo, sendo responsáveis pelo nível basal de glicose celular. Largamente difusos nos tecidos fetais, tendo diminuída sua expressão nos tecidos adultos. Defeitos no GLUT2 resulta na Síndrome Fanconi-Bickel doença caracterizada por: raquitismo, acúmulo glicogênio hepático, glicosúria, perda de aminoácidos e acidose renal, síndrome descrita em humanos (MCCULLOCH et al. Transportadores de glicose GLUT1-3 Os transportadores GLUT1 e 3 são considerados responsáveis pelo transporte de glicose ao cérebro. Como o transporte mínimo de glicose deve ser mantido a este órgão, seus transportadores de glicose são independentes de insulina.

O GLUT1 é expresso nas células endoteliais, sendo responsável pelo transporte de glicose através da barreira hematoencefálica (SHAH, 2012). Já o transportador GLUT3 proporciona o transporte da glicose do astrócito ao neurônio. A contração muscular aumenta a taxa de transcrição e translocação do GLUT4 este processo é mediado pelo AMP, formado em grande quantidade durante o esforço da musculatura (LIN et al. Como são vários fatores envolvidos, não unicamente a presença ou não do receptor ou transportador, não há uma correlação simples entre resistência à insulina e os GLUT4, qualquer defeito na rota de translocação das vesículas determina a resistência ao estimulo da insulina, tornando assim o indivíduo um diabético tipo II (LIN et al.

O mecanismo de fusão vesicular está envolvido na resistência à insulina. Exercício extenuante provoca lesão celular, o que leva a inflamação tecidual, e resistência à insulina, esse processo é mediado pelo fator de necrose tumoral (TNF-α) e demais substancias do processo inflamatório, que diminuem a densidade dos GLUT na membrana e torna o músculo mais resistente à captação de glicose (HUSSEY et al. Dietas ricas em gordura diminuem os níveis de GLUT4 nos adipócitos e músculos. As proteínas mais novas, correlacionadas ao diabetes, são descritas como a: GLUT9 presentes no fígado e rins, o GLUT11 presente no coração e músculo esquelético, GLUT8 expresso nos blastocistos, e o GLUT10 no fígado e pâncreas. Todas estas moléculas foram descritas, porem suas reais funções, se é que serão relevantes devem ser esclarecidas com maiores pesquisas (BYRNE et al.

Defeitos Genéticos dos Transportadores de Glicose (GLUT1) Uma redução no conteúdo de GLUT1 presente em eritrócitos, a qual se reflete em diminuição da capacidade dessas células transportarem glicose foi descrita pela primeira vez por De Vivo e colaboradores (em duas crianças de 2 meses de idade. Atribuindo-se que essa deficiência seja ubíqua a todos os territórios que expressam a isoforma GLUT1, este defeito seria responsável por uma redução no fluxo de glicose através da barreira hematoencefálica, na qual o transporte de glicose para o SNC só pode ocorrer por fluxo transendotelial através do GLUT1 (KLEPPER, 2012). Essa criança apresentava quadro convulsivo intenso, que não respondia a terapêutica anticonvulsivante convencional, com hipoglicorraquia na vigência de normoglicêmica e sem aumento do lactato liquórico, o que indica não estar ocorrendo aumentando consumo de glicose liquórica (KLEPPER, 2012).

Uma questão que tem sido extensivamente pesquisada busca determinar qual o verdadeiro fator modulador da expressão gênica do GLUT4, especialmente em relação à insulina e à glicose. Entretanto fica plausível admitir-se que o principal regulador seja o grau de sensibilidade tecidual à insulina. Além disso, parece evidente que alterações traducionais estão presentes, justificando a ausência de correlação entre o conteúdo de m. RNA e o da proteína GLUT4 em alguns modelos (JALDIN-FINCATI et al. GLUT e Neoplasias Alguns tipos de neoplasias apresentam em suas membranas transportadores de glicose não expressos no tecido saudável, estando ligada a expressão de alguns tipos de transportadores ao grau de malignidade das tumorações. No presente estudo, ratos Wistar foram pinealectomizados para induzir a resistência a insulina, 30 dias após o procedimento foram analisados, por meio da constante de desaparecimento da glicose (kITT) durante um teste de tolerância à insulina, e por transferência de Northern e Western, para avaliação do mRNA e da proteína GLUT4.

Os animais investigados durante o estudo foram submetidos a uma dieta calórica de 60% da ingestão diária recomendada, os resultados obtidos demonstram que a restriçãocalóricaemratospinealectomizados  proporcionouaumento de cerca de 40% emseu valor de kITTo, bemcomoelevouemcerca de 240% oconteúdo total de proteína GLUT4 e suatranslocação para a membranaplasmática (ZANQUETTA et al. Além disso, estudos realizados em obesos e pré-diabeticos durantes três anos seguiu 2254 adultos com pré-diabetes em 191 sites de pesquisa em 27 países do mundo. O objetivo foi avaliar se liraglutide 3,0mg pode retardar com segurança o início da diabetes tipo 2 em participantes com pré-diabetes. Pré-diabetes, também conhecido como diabetes limítrofe, é uma condição metabólica e um problema global crescente que está intimamente ligado à obesidade.

É importante ressaltar que a análise do conteúdo de GLUT4 no tecido adiposo branco, precisa ser cuidadosamente avaliada, devido às alterações morfológicas e estruturais que ocorrem na célula adiposa, especialmente quando a obesidade está presente, e o que é frequente nos modelos experimentais de DM tipo 2 (HUANG, 2007 ). É importante ressaltar que o resultado inicialmente obtido através de análise de Western Blotting, expresso por micrograma de proteína submetida à eletroforese, não deve ser diretamente analisado quando a obesidade está presente pois a massa adiposa aumenta na obesidade, principalmente às custas de maior deposição lipídica e, portanto, a recuperação de proteína tecidual, seja por grama de tecido ou por célula, está sempre reduzida (HUANG, 2007 ). Algumas medidas são capazes de melhorar a DM, recuperando a sensibilidade à insulina já foram investigadas.

Neste sentido, tanto o emagrecimento de camundongos, como tratamento com metformina, mostraram-se capazes de diminuir a resistência à insulina, restaurando o conteúdo de GLUT4 em todos os tecidos sensíveis à insulina (JALDIN-FINCATI et al. Modelos de DM 2 são também portadores de obesidade severa, procurou-se investigar o papel da obesidade nessa regulação. Nesse sentido, Prada et al. demonstrou que ratos submetidos à restrição crônica de sal, em comparação a animais que recebiam sobrecarga de sal, apresentam menores níveis pressóricos bem como redução da captação de glicose insulino-mediada em adipócitos. No estudo, os autores realizaram o acompanhamento de 52 ratos desde o desmame até a idade adulta, sendo que os animais foram separados em grupos para receber uma dieta com restrição, normal e sobrecarga de sal.

Definiu-se então, que a captação de glicose foi menor sob dieta com restrição de sal, enquanto que os valores eram elevados nos casos de sobrecarga, além disso, com exceção do músculo cardíaco o GLUT4 nos tecidos sensíveis à insulina aumentou em ratos com sobrecarga de sal, sendo que a administração de captopril nos animais que receberam dieta restrita parcialmente a baixa sensibilidade à insulina, contudo, não houve alterações com aplicação de losartan, o que indica que o efeito da restrição do sal na sensibilidade à insulina é independente da angiotensina (PRADA, 2000). Em outro estudo, em que também se analisava a influência do sódio sobre a resistência a insulina Okatomo et al. A clorizina (um inibidor do SGLT2) demonstrou reduzir os níveis de açúcar no sangue em animais diabéticos sem produzir hipoglicemia (FIORETTO et al.

CONCLUSÃO Em conclusão, na resistência à insulina, a qual desempenha um papel-chave na ocorrência de alterações mórbidas, a análise das proteínas transportadoras de glicose, especialmente do GLUT4, abre perspectivas que poderão gerar abordagens preventivas ou terapêuticas importantes. Em outras patologias, a detecção de alterações nos transportadores de glicose tem sido importante para firmar diagnóstico, subsidiar medidas terapêuticas, e principalmente para esclarecer mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Ficou comprovado que o diagnóstico precoce além de ser uma arma contra o diabetes, previne outros tipos de patologia, e que se baseando nos estudos, constatamos que há muita coisa a ser pesquisado, com relação aos transportadores de glicose. Ao que se refere ao tratamento diabético, os artigos encontrados demonstraram como objetivo principal do tratamento, a manutenção da homeostase glicêmica por meio do aumento da sensibilidade a insulina pelo aumento da expressão do gene do GLUT4.

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