ASPECTOS CLÍNICOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER

Este estudo tem como objetivo verificar através da literatura os tipos de delírio que acometem pacientes com doença de Alzheimer “provável”. Este trabalho será uma pesquisa descritiva com abordagem qualitativa sob a forma de revisão bibliográfica. Este tipo de estudo baseia-se na busca por fontes de pesquisas bibliográficas e documentais anteriores e compreenderá a análise de estudos relevantes para a tomada de decisão e a melhorias da prática clínica. O delírio é um dos sintomas neuropsiquiátricos mais reconhecidos na DA. Eles estão associados a maior agressividade e maiores níveis de depressão dos pacientes, pior desempenho funcional, além de maior estresse dos familiares e cuidadores. LISTA DE QUADROS E FIGURAS Figura 1: Teoria amilóide 18 Figura 2: Fosforilação da Tau 19 Figura 3: Hipótese colinérgica 25 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS Aβ: β-amilóide solúvel ACh: Acetilcolina AChe: Acetilcolinesterase APOE: Apolipoproteína E APP: Proteína Precursora de Amilóide ChAT: Colina acetiltransferase DA: Doença de Alzheimer PSEN1: Presenilina 1 PSEN2: Presenilina 2 SNC: Sistema Nervoso Central AIVD: Atividades instrumentais de vida diária DCNC: Delírio a casa não é a casa DFR: Delírios de falso reconhecimento DP: Delírios persecurtórios SNP: Sintomas neuropsiquiátricos SUMÁRIO RESUMO06 ABSTRACT07 LISTA DE QUADROS E FIGURAS08 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS09 1.

INTRODUÇÃO11 2. OBJETIVOS14 2. Objetivos gerais14 2. Objetivos específicos14 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO28 4. Delírios Persecutórios 28 4. Delírios de Falso Reconhecimento28 4. Delírio “a casa não é a casa”31 6. CONCLUSÕES34 7. A forma de acometimento precoce, com início abaixo dos 60 anos, é em geral, rara, familiar e com padrão de herança autossômica dominante, explicada, em sua maioria, por mutações no gene da proteína precursora de amilóide (APP) e nos genes das presenilinas 1 e 2 (PSEN1 e PSEN2). Já a doença de início tardio, após os 60 anos, é provavelmente modulada por variantes genéticas com baixa penetrância, mas alta prevalência (Bertram et al. Um dos principais fatores de risco para a forma tardia da doença é a presença do alelo ε4 do gene da apolipoproteína E (APOE) (Jun et al.

Apesar da DA ser classicamente conhecida pelo prejuízo cognitivo, praticamente todos os pacientes desenvolvem sintomas neuropsiquiátricos (SNP), sendo que estes podem, inclusive, ser sua manifestação inicial (Lyketsos et al, 2011). Mesmo entre aqueles com declínio cognitivo leve, 35 a 75% chegam a apresentar pelo menos um desses sintomas (Apostolova e Cummings, 2008). Soma-se a isso, o profissional de saúde tem como informante um cuidador muitas vezes já sobrecarregado não só pelo cuidado com o paciente, mas também por demais aspectos de sua vida. Isso resulta em uma prescrição indiscriminada de antipsicóticos que pode acrescentar morbidade e acabar por não resolver o problema. Esta mesma crítica é feita por Murayama e colaboradores (2009), que afirmam que um dos motivos pelos quais o mecanismo dos delírios não é esclarecido é o fato de que os estudos prévios colocam todos eles no mesmo grupo, sem avaliar cada tipo de forma individualizada.

Os fatores psicossociais também são subestimados, valorizando-se apenas o perfil cognitivo dos pacientes. Fatores tais como traços de personalidade pré-mórbida ou presença de familiares na mesma casa podem influenciar a ocorrência de delírio de roubo (DR), por exemplo. METODOLOGIA Este trabalho será uma pesquisa descritiva com abordagem qualitativa sob a forma de revisão bibliográfica e de acordo com o autor Marconi e Lakatos (2009), este tipo de estudo baseia-se na busca por fontes de pesquisas bibliográficas e documentais anteriores e compreenderá a análise de estudos relevantes para a tomada de decisão e a melhorias da prática clínica. De acordo com outro trabalho de Mendes, Silveira e Galvão, (2008) a revisão de literatura pode preencher algumas lacunas de conhecimento e direcionar a pesquisa para áreas que precisam ser melhor investigadas.

Esse trabalho utilizará de busca bibliográfica disponível em artigos de monografias, periódicos, dissertações e jornais e conteve as etapas: Seleção do tema de pesquisa, busca na literatura, categorização e avaliação dos estudos para inclusão na revisão integrativa, interpretação dos resultados e a síntese do conhecimento nos artigos analisados. A seleção dos artigos será realizada no período de abril de 2018, utilizando as bases de dados da Biblioteca Virtual de Saúde (BVS) e pubmed, que integra outras bases de dados (como Scielo, LILACS, BDENF e MEDLINE). Foram empregados os descritores: “Doença de Alzheimer”, “delírio”, “casa não é a casa”, “estresse do cuidador”. A DA manifesta-se clinicamente de várias formas. Geralmente, a fase inicial dura de dois a quatro anos e se apresenta com perda de memória episódica recente e, memória de trabalho.

Por vezes, as alterações são tão sutis que são difíceis de diferenciá-las das alterações próprias do envelhecimento. É uma fase subdiagnosticada. Na fase intermediária, que varia de três a cinco anos, há um agravamento dos sintomas, associado a alterações comportamentais, tipicamente os delírios e alucinações. Esse desequilíbrio entre a produção e o clearance, com desproporção entre o Aβ40 e Aβ42 promove a agregação de peptídeos, com acúmulo de Aβ. Estes se acumulam em fibrilas, que se arranjam entre si em formas insolúveis, e posteriormente em placas amilóides no parênquima e vasculatura cerebral. As formas solúveis também podem se agregar e, juntamente com as placas amilóides, causar neurotoxicidade (Sleegers et al.

Bekris, Yu e Bird, 2010; Querfurth e LaFerla, 2010;) (Figura 1). Figura 1: Teoria amilóide. Além do déficit do neurotransmissor ACh, há diminuição das projeções colinérgicas com perda dos receptores pré-sinápticos nicotínicos α-7. Há também dano mitocondrial, relacionado ao estresse oxidativo e inflamação. Existem ainda outras teorias que envolvem o metabolismo do colesterol e da glicose, a resistência à insulina, o depósito de metais intracerebrais e danos à barreira hematoencefálica (Querfurth e LaFerla, 2010). Aspectos genéticos da doença de Alzheimer O uso de métodos moleculares contribuiu para a identificação de genes responsáveis pela DA, que esclareceram vários aspectos da sua fisiopatologia. Dentre eles, mutações no gene da APP e mutações nos genes PSEN1 e PSEN2, correlacionados a cerca de 1 a 2% de todos os casos.

O único fator genético estabelecido é a presença de APOEε4, que exacerba alterações bioquímicas, tais como a deposição de βA, a formação de novelos neurofibrilares, a neurodegeneração, a perda de plasticidade neuronal, as disfunções lipídica e colinérgica (Cedazo-Minguez, 2007). O gene APOE é localizado no cromossomo 19q13. A proteína APOE tem três formas comuns codificadas pelos alelos ε2, ε3 e ε4 do gene APOE. A combinação destes alelos está relacionada à maior incidência da doença. Indivíduos heterozigotos para o alelo ε4 tem apresentado risco, 3 a 4 vezes maior, para o desenvolvimento de DA, enquanto homozigotos com dois alelos ε4 tem risco 15 vezes maior se comparados àqueles que não possuem o alelo (Olgiati et al. O gene α7 nAChR está localizado em 15q13-14, está muito expressos no SNC e atuam mediando à regulação sináptica rápida e a liberação de neurotransmissores em funções cognitivas específicas como atenção, memória de trabalho e memória associativa em regiões do córtex sensomotor e mecanismos de recompensa do sistema mesocorticolímbico (Leiser et al.

Estudos moleculares descreveram a alteração da expressão do gene α7 nAChR em cérebros de pacientes com DA e interação da proteína produzida por este gene com peptídeos βA (Wang et al. A ligação de alta afinidade deste receptor com o peptídeo βA sugere que este mecanismo seja responsável pela vulnerabilidade seletiva dos neurônios colinérgicos que expressam esse receptor em cérebro de pacientes com DA (Barabash et al. Alguns estudos relataram ligação entre os α7 nAChRs e ocorrência de epilepsia e vários de seus polimorfismos já foram associados anteriormente à esquizofrenia (Stephens et al. Ainda há poucos relatos acerca da influência de seus polimorfismos na DA. Vários trabalhos relataram associação entre polimorfismos no gene ChAT e DA de acometimento tardio (Mubumbila et al.

Dentre os polimorfismos estudados, o rs733722, localizado na região promotora do gene, o alelo T foi associada a menor declínio do MEEM, embora sem associação significante na resposta ao tratamento a iAChE em pacientes com DA (Harold et al. Além disso, este polimorfismo não estava em equilíbrio de Hardy-Weimberg. Gene AchE O gene AChE está no cromossomo 7q22. e codifica a enzima AChE, principal alvo dos iAChE, responsável por disponibilizar mais acetilcolina na fenda sináptica e melhorar a cognição e comportamento de pacientes com DA (Scacchi et al. A presença desse alelo aumenta o risco de DA em cerca de três vezes quando em heterozigose e de quinze vezes quando em homozigose. APOEε4 age principalmente modulando as idades de manifestação, com cada alelo antecipando a idade de acometimento em pelo menos dez anos (Corder et al.

Em relação à farmacogenética, estudos demonstraram que polimorfismos genéticos presentes no gene APOE parecem predizer a resposta à terapia para DA, pois os portadores do genótipo ε4/ε4 possuem pior resposta aos tratamentos convencionais. Estudos indicaram que a presença do alelo ε4 de APOE afeta a qualidade e a amplitude da resposta a drogas acentuadoras colinérgicas como o donepezil e a rivastigmina (Poirier et al. Poirier, 1999). A): (1) redução da inervação colinérgica; (2) redução da neurotransmissão cortical de glutamato; (3) redução do agrupamento de receptores muscarínicos M1; (4) Transformação da Tau em Tau fosforilada – precursor dos novelos neurofibrilares; (5) redução da secreção da APP solúvel; (6) Aumento da produção da proteína aminóide; (7) diminuição da produção de glutamato. ACh:acetilcolina; AChE: acetilcolinesterase; nAChR: receptor nicotínico de ACh; mAChR: receptor muscarínico de ACh; Glu: glutamato; APP: proteína precursora do amilóide; sAPPfragmento peptídeo solúvel; A: peptídeo amilóide (Modificado de Francis et al.

Sintomas Neuropsiquiátricos Desde a primeira publicação de Alzheimer, em 1906, o delírio é um dos SNP mais reconhecidos na DA. O famoso caso de Frau Auguste D apresentava, além de declínio cognitivo, um comportamento social inadequado e um quadro psicótico franco, com alucinações auditivas e delírios de ciúmes (Alzheimer, 1906 citado por Maurer, Volk e Gerbado, 1997). O delírio caracteriza-se por uma crença patológica e geralmente de conteúdo bizarro, que se mantém inalterada apesar de todas as evidências de que ela está incorreta (Devoinsky, 2009). Neste estudo, o escore do NPI (frequência x gravidade) para os delírios foi apenas o quinto maior, demonstrando que o estresse do cuidador não depende apenas da frequência do SNP. Em estudo semelhante na população chinesa, que incluiu 152 cuidadores, observou-se que delírios, alucinações e apatia foram os itens do NPI mais associados ao estresse do cuidador (WANG et al.

Shigenobu e colaboradores (2002) obtiveram uma redução significativa do estresse do cuidador, avaliado pela escala de Zarit, após a melhora ou resolução do DR apresentado por pacientes com DA, o que reforça a importância deste sintoma. RESULTADOS E DISCUSSÃO 5. Delírios Persecutórios Os DP representam a crença de que o paciente sofrerá dano físico, social ou psicológico causado por terceiros (Freeman e Garety, 2000); este tipo parece ser o mais comum, afetando cerca de 30% dos pacientes com DA (Cummings et al, 1987). Em 1923, Capgras e Reboul-Lachaux descreveu pela primeira vez o delírio de Capgras, sintoma no qual o paciente acredita que pessoas próximas foram substituídas por impostores (a ilusão dos sósias); este atualmente é o DFR mais reconhecido. Pode-se citar também o delírio de Frégoli, no qual o paciente acha que pessoas e lugares estranhos lhe são familiar, e o delírio de televisão, no qual há uma incapacidade de diferenciar imagens e fatos da televisão da realidade.

Um DFR incomum é a somatoparafrenia; neste tipo o paciente não só não reconhece uma parte do corpo como sua, mas também confabula sobre a mesma. Ele pode afirmar que pertence a terceiros, pode atribuir nome a ela ou até tratá-la como outra pessoa (Feinberg et al. Ainda neste grupo incluímos o delírio de estranhos na casa, no qual o paciente afirma que há pessoas frequentando sua casa, chegando a descrever suas rotinas, acusando-os de comer sua comida ou de fazer barulho excessivo. O mesmo não foi observado entre pacientes com DP (Forstl, 1994). Ropacki e Jeste (2005), em uma revisão sobre psicose em demência, observaram que os delírios aumentam em fases moderadas, porém diminuem em fases avançadas da demência, sugerindo que talvez seja necessário o mínimo de·integridade neuronal para sua ocorrência.

Porém muitos desses artigos revisados abordam os DFR como um SNP isolado e não como delírio, o que faz com que este dado seja válido principalmente para os DP. Savva e colaboradores (2009) avaliaram a evolução de diversos SNP em pacientes com e sem demência ao longo de dois anos. Eles observaram que dentre aqueles com demência com sintomas psicóticos, os DFR foram mais persistentes que os DP e alucinações (50%, 42% e 34%, respectivamente). O estimulo do córtex perirrinal evoca a sensação de dèja vu e dèja vecú e a sua lesão pode levar à perda de familiaridade, como a síndrome de Capgras. Desta forma, acredita-se que a lesão de áreas temporais especificas possam evocar falsas sensações de familiaridade, mas a o julgamento frontal ainda parece ser crítico para o desenvolvimento do delírio (Devinsky, 2009).

Outro dado relevante é a predominância de lesões no hemisfério direito nos pacientes com DFR. Acredita-se que este hemisfério domine a percepção de si próprio e a relação com o ambiente externo, que inclui pessoas, lugares e até partes do próprio corpo; ele domina o auto-reconhecimento e a familiaridade emocional. Sem o funcionamento intacto do lobo frontal direito, informações do meio que apresentam significado para o paciente podem estar desconectadas do sentimento de familiaridade ou de relação pessoal. De acordo com Feinberg e Roane (2005), os pacientes com DCNC não conseguem manter a organização adequada de suas memórias, podendo adequar fatos, pessoas e rotinas antigas a um contexto atual, o que pode contribuir para o delírio. Por exemplo, a confusão temporal pode fazer com que os pacientes acreditem que a sua verdadeira casa é aquela onde deveriam desenvolver a rotina da juventude ou onde deveriam conviver com familiares por vezes já falecidos, como pai e mãe.

Segundo estes autores, o paciente associa o seu verdadeiro lar a uma memória preservada do passado. Fleminger (1992) relatou um caso de um paciente com DA e DCNC que, durante os momentos de delírio, era levado para andar na vizinhança e pegava um ônibus de volta para casa. Somente após pegar o ônibus e descer na sua residência, o paciente se convencia de que aquele era o seu lar (ele nunca teve carro e sempre pegou ônibus). Eles estão associados a maior agressividade e maiores níveis de depressão dos pacientes, pior desempenho funcional, além de maior estresse dos familiares e cuidadores. Os delírios Persecutórios representam a crença de que o paciente sofrerá dano físico, social ou psicológico causado por terceiros.

Iniciam-se de forma precoce no quadro demencial e diminuem à medida que a doença avança. Os delírio de falso reconhecimento compreendem uma percepção inadequada de pessoas, lugares, objetos ou eventos, incluíndo delírio de estranhos na casa, no qual o paciente afirma que há pessoas frequentando sua casa, chegando a descrever suas rotinas, acusando-os de comer sua comida ou de fazer barulho excessivo. Nesse tipo de delírio os pacientes apresentavam maior perda neuronal no hipocampo, inferindo maior gravidade dos pacientes com esses sintomas. Alzheimer's disease and the basal forebrain cholinergic system: relations to beta-amyloid peptides, cognition, and treatment strategies. Prog Neurobiol. Aerssens J, Raeymaekers P, Lilienfeld S, Geerts H, Konings F, Parys W. APOE genotype: no influence on galantamine treatment efficacy nor on rate of decline in Alzheimer's disease.

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